Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Исследователь, изучающий этот тип рака, Ян Томлинсон из Оксфордского университета дал ему труднопроизносимое имя – полипоз, ассоциированный с полимеразной коррекцией ( polymerase proofreading-associated polyposis ). Когда молекула ДНК копирует саму себя, чтобы обеспечить копией генетического кода обе дочерние клетки, она иногда делает ошибки и вставляет в генетический код неправильное основание ДНК. Существует два специальных фермента – ДНК-полимеразы, которые обнаруживают эти ошибки и исправляют их. В том случае, когда оба кодирующих эти ферменты гена мутируют, по меньшей мере половина этих ошибок остается незамеченной, и опухоли накапливают более миллиона мутаций, притом что у большинства раковых опухолей их количество находится в диапазоне от десяти до несколько тысяч. Между тем исход для пациентов значительно варьируется, поскольку огромное количество мутаций не обязательно означает злокачественность. Нельзя точно сказать, какие именно мутировавшие гены среди этого миллиона мутаций могут вести к развитию рака. Кроме того, эта форма рака не особенно агрессивна, и на самом деле мутационная нагрузка может не вести к увеличению злокачественности, а, наоборот, дезактивировать многие важные функции в раковых клетках, приводя к их гибели.

Рак толстой кишки у Джо резко контрастирует с другими формами колоректального рака, которые развиваются преимущественно в дистальном отделе толстой кишки, ближе к прямой кишке, и, как правило, носят гораздо более выраженный злокачественный характер. При этих формах колоректального рака нет такого зашкаливающего уровня генных мутаций (изменений в отдельных генах), поскольку их механизмы репарации ДНК остаются нетронутыми. Вместо этого они, как правило, проявляют чрезвычайно высокую степень хромосомной нестабильности – особенность, которую они разделяют с подавляющим большинством других раковых заболеваний, в результате которой целые хромосомы или плечи хромосом, содержащие сотни генов, приобретают массивные структурные аномалии. Недавние исследования показали, что именно хромосомная нестабильность лежит в основе развития злокачественности и играет куда более важную роль, чем простые точечные мутации в генетическом коде.

Весь набор хромосом в ядре клетки называется кариотипом. За небольшим числом исключений, все нормальные клетки организма являются диплоидными, т. е. содержат двадцать три пары хромосом, где одна хромосома унаследована от матери, а другая от отца. Однако было установлено, что подавляющее большинство злокачественных раковых клеток значительно отклоняются от нормального состояния плоидности и все эти отклонения вызваны ошибками при митозе – наиболее распространенном способе клеточного размножения, при котором образуются две дочерние клетки с двумя абсолютно идентичными наборами хромосом.

Все начинается с процесса репликации хромосом, в результате которого образуются две одинаковые сестринские копии каждой хромосомы. Вслед за этим автоматически запускается митоз. Когда клеточная оболочка удлиняется и цитоплазма начинает делиться, чтобы создать две одинаковые клетки, происходит удвоение клеточного центра – центросомы. Эти сестринские центросомы мигрируют к разным полюсам и начинают формировать так называемое веретено деления – систему белковых микротрубочек, которые выходят из этих противоположных полюсов и присоединяются своими концами к каждой сестринской хромосоме. В конце концов, микротрубочки отделяют сестринские хромосомы друг от друга, собирают их на противоположных полюсах и плотно упаковывают, чтобы образовать ядра дочерних клеток. Все, что нарушает ход этого сложного, отлаженного процесса, приводит к тому, что части хромосом или даже целые хромосомы не прибывают к месту назначения. Аномальные митозы могут вести к гиподиплоидии, когда дочерняя клетка получает значительно меньше 46 хромосом, или же к тетраплоидии, т. е. удвоению числа хромосом. Все случаи, когда клетки содержат измененное (некратное) количество хромосом вследствие их потери или получения лишних копий, собирательно называются анеуплоидией.

Впервые эту аномалию в образцах раковой ткани обнаружил и описал немецкий патолог Давид фон Ганземан в 1890 году. За ним последовал зоолог Теодор Бовери, который в начале XX века первым указал на то, что именно неправильная сегрегация хромосом из-за аномального митоза ведет к анеуплоидии и может давать начало развитию раковой опухоли в результате случайного образования злокачественной клетки, способной к schrankenloser Vermehrung – неограниченному росту. Как замечают Зузана Сторчова и Кристиан Куффер, в эпоху бурного развития геномики «старая» теория хромосомной нестабильности отодвинулась в тень, уступив место гипотезе, состоящей в том, что главными событиями, ведущими к развитию рака, являются генные мутации. Однако в последние годы она снова вышла на передний план, поскольку исследователи начали понимать, что нестабильные хромосомы – это не просто результат фонового геномного хаоса, порождаемого генными мутациями, а как раз наоборот – геномная нестабильность является неотъемлемым условием процесса генерации канцерогенных мутаций, эволюции широкого разнообразия раковых клонов, развития злокачественности и метастазирования. На самом деле в большинстве форм рака хромосомная нестабильность и мутации идут рука об руку. Мутации провоцируют хромосомную нестабильность, а хромосомная нестабильность, в свою очередь, увеличивает количество мутаций.

Как может тетраплоидия – удвоение хромосом – вести к злокачественности? Тетраплоидия может позволять клетке выжить, если та претерпевает всплеск мутаций, которые в противном случае могли бы оказаться фатальными. Тогда как в одной копии хромосом гены могут быть повреждены мутациями, те же самые гены могут продолжать нормально функционировать в сестринской копии. Однако тетраплоидия также открывает путь к нерегулярной анеуплоидии, характерной для большинства типов рака. Раковая клетка сначала может стать тетраплоидной, но постепенно «обстругать» свой геном, избавившись от ненужных частей или плеч хромосом, а иногда и целых хромосом.

Анеуплоидия может вести как к потере, так и к приобретению лишних генов. Если теряется часть хромосомы или целая хромосома, теряются и все находящиеся на ней гены. Поскольку все гены существуют в парах, называемых аллельными парами, в результате такой потери остается только один аллель данного гена. Оставшийся аллель подвергается дальнейшим мутациям, которые могут привести к полной потере данного гена. Когда это случается, например, с геном-онкосупрессором р53, мутантная клетка начинает игнорировать все сигналы, приказывающие ей умереть.