Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Тем не менее я считаю, что ценность эволюционного подхода в медицине состоит в том, что он поощряет провести скрупулезное расследование и добраться до сути происходящего. Увидеть, не задействованы ли здесь какие-либо древние, приобретенные в ходе эволюции механизмы, которые невольно могут вносить свой вклад в патологический процесс, задать въедливые вопросы, почему происходит то-то и то-то, в отношении структуры, физиологии и метаболизма и дать на них исчерпывающие ответы. Не может не тревожить тот факт, что в последние годы исследования болезни Альцгеймера фактически стоят на месте и до сих пор не найдено ни одного по-настоящему эффективного лекарства против этого страшного заболевания. Все имеющиеся на сегодня методы лечения носят паллиативный характер и могут лишь временно облегчать симптомы. Вот почему в этой главе я хочу рассказать о том, как исследователи – намеренно или нет используя в своей работе эволюционный подход – пытаются найти новые пути изучения и понимания болезни Альцгеймера, открывающие двери к поиску действенного лечения. Но сначала давайте посмотрим, как родилась доминирующая в настоящее время гипотеза амилоидного каскада, объясняющая возникновение старческой деменции, и насколько успешно она работает.

Впервые это заболевание было описано немецким психиатром и невропатологом Алоисом Альцгеймером в 1901 году, когда он обследовал женщину по имени Августа Детер, поступившую на лечение в его франкфуртскую клинику. У Августы имелся целый ряд психиатрических симптомов, в том числе прогрессирующее нарушение когнитивных функций, галлюцинации и паранойя. Она часто бредила и страдала от «необузданной ревности мужа». В 1903 году Альцгеймер переехал из Франкфурта в Мюнхен и устроился на работу в Королевскую психиатрическую клинику, которой руководил знаменитый психиатр Эмиль Крепелин. Крепелин прославился тем, что помог поставить психиатрию на прочный биологический фундамент и первым описал комплексы симптомов, характерные для двух основных видов психических расстройств – маниакально-депрессивного психоза, ныне известного как биполярное аффективное расстройство, и раннего слабоумия ( dementia praecox ), ныне известного как шизофрения. После смерти Августы Детер в 1906 году ее мозг был отправлен Алоису Альцгеймеру для гистологического исследования. Изучая ткани под микроскопом, он обнаружил две странные вещи: во-первых, скопления неких фибрилл, присутствовавших даже в нормальных на вид нейронах, и, во-вторых, «милиарные очаги» – отложения какого-то вещества в верхних слоях коры. Теперь мы знаем, что эти фибриллы образованы аномальной гиперфосфорилированной формой тау-белка (тау-белок является важным строительным материалом, который скрепляет и стабилизирует микротрубочки – специальные структуры внутри нейронов, обеспечивающие транспорт жизненно важных веществ вдоль аксонов). А «милиарные очаги» или бляшки представляют собой отложения нерастворимой формы бета-амилоидного белка. С тех пор избыточно фосфорилированный тау-белок и амилоидные бляшки стали классическими симптомами для диагностики болезни Альцгеймера.

Крепелин поспешил назвать вновь описанную форму деменции «болезнью Альцгеймера», и у подобной спешки существует несколько возможных объяснений. Одни утверждают, что он всеми способами старался вырвать психиатрию из рук психоаналитиков, другие называют причиной конкуренцию со стороны нескольких других лабораторий, которые также обнаружили случаи деменции с аналогичной амилоидной патологией. Говорят, что Альцгеймер был немного смущен внезапно обрушившейся на него славой, но уже год спустя уверенно написал собственное имя в названии диагноза, который он поставил после исследования мозга Иоганна Файгля, 56-летнего пациента психиатрической клиники, куда тот был помещен из-за того, что постоянно уходил из дома, не мог себя обслуживать и в целом был недееспособен. Интересно, что, хотя Альцгеймер обнаружил в мозге Файгля многочисленные бляшки, он не нашел там никаких следов нейрофибриллярных клубков, которые бросились ему в глаза при исследовании мозга Августы Детер и с тех пор стали одним из двух основных диагностических критериев болезни Альцгеймера.

Первыми при болезни Альцгеймера поражаются энторинальная кора (промежуточная часть мозга, находящаяся между новой корой и гиппокампом) и соседний с ней гиппокамп, задействованный в механизмах обучения и памяти. В обеих областях запускается патологический процесс массовой гибели нейронов. Затем болезнь распространяется на другие части коры мозга, увеличивается количество и размер бета-амилоидных бляшек, сам мозг уменьшается в объеме, а его желудочки – полости в центре мозга, заполненные спинномозговой жидкостью, – наоборот, расширяются.

Как указывают в своем кратком экскурсе в историю болезни Рудольф Танзи и Ларс Бертрам из Гарвардской медицинской школы, вплоть до 1980-х годов клиницисты отличали сенильную деменцию альцгеймеровского типа от старческого маразма по обнаруживаемым при вскрытии классическим бляшкам и клубкам, которые описал еще Алоис Альцгеймер. Другими словами, за истекшие восемьдесят лет не было достигнуто никакого прогресса в понимании причинности и прогрессирования этого заболевания; бесплодными оказались и поиски его возможной генетической основы. Затем, в 1981 году, Леонард Хестон из Университета Миннесоты впервые сообщил о высокой частоте случаев деменции у родственников 125 пациентов, у которых посмертное вскрытие подтвердило болезнь Альцгеймера. Это указывало на генетический фактор. Хестон также показал, что в этих семьях часто встречается синдром Дауна – генетическое заболевание, вызываемое наличием дополнительной копии (трисомией) 21-й хромосомы. У людей с синдромом Дауна болезнь Альцгеймера часто начинает развиваться в очень раннем возрасте, а их мозг имеет характерную патологию.

В 1984 году Джордж Гленнер и Кейн Вонг идентифицировали пептид, названный ими бета-амилоидным белком, и вскоре после этого на 21-й хромосоме был обнаружен ген, участвующий в образовании этого белка. Этот ген, который кодирует белок-предшественник бета-амилоида (ген APP), был открыт сразу несколькими группами, включая группу Дмитрия Гольдгабера, ныне работающего в Медицинской школе в Стоуни-Брук, и группу вышеупомянутого Рудольфа Танзи. Эти открытия дали рождение «амилоидной гипотезе» болезни Альцгеймера, которая с тех пор и остается доминирующей парадигмой. Дальнейшие исследования выявили ряд мутаций гена АРР, и все они предрасполагали к семейной (генетически обусловленной) форме болезни Альцгеймера с ранним началом, а вскоре были открыты мутации в двух других генах, кодирующих белки-пресенилины 1 и 2. При расщеплении белка-предшественника амилоида ферментом альфа-секретазой образуются не-амилоидные растворимые продукты. Но, когда этот белок-предшественник расщепляется бета-секретазой, а затем дополнительно гамма-секретазой, в результате получается пресловутый нерастворимый бета-амилоид. Пресенилины являются вспомогательными компонентами конечного ферментного комплекса, завершающего превращение белка-предшественника в бета-амилоид.