Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Гриффин также показала существование взаимосвязи между воспалением и тау-белком, который имеет важное значение для стабилизации микротрубочек внутри аксонов. В экспериментах на крысах она продемонстрировала, что ИЛ-1 увеличивает производство в мозге фосфорилированной формы тау-белка путем повышения уровня фосфорилирующего фермента p38 МАРК. Было обнаружено, что этот фермент в изобилии присутствует в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых также увеличено количество фосфорилированного тау-белка. Взаимосвязь была установлена.

К 2001 году, отмечают Макгиры, причастность воспаления к болезни Альцгеймера стала неоспоримым фактом. «В головном мозге пациентов с деменцией альцгеймеровского типа были обнаружены повышенные концентрации широкого спектра молекул, являющихся ключевыми медиаторами в периферийных иммунных реакциях». Это не только означало, что болезнь Альцгеймера имеет значимый нейровоспалительный компонент, но и доказывало (и на тот момент это было удивительным открытием), что резидентные клетки мозга способны продуцировать широкий спектр иммунных и воспалительных молекул, включая цитокины и их рецепторы, вместе с комплементом. Комплемент – это группа белков, которые помогают антителам и макрофагам разрушать патогены. В периферической кровеносной системе белки комплемента образуют так называемый мембранный атакующий комплекс, который уничтожает чужеродные бактерии и вирусы, проникая через их внешние мембраны и буквально разрывая их на части. Комплемент является важной частью врожденной иммунной системы.

Согласно Гриффин, воспаление в головном мозге предшествует накоплению амилоида и вызывается нейронами, которые находятся в состоянии стресса. Патрик и Эдит Макгир считают, что воспаление в головном мозге, наоборот, является ответом на накопление амилоида и тау-белка. «Воспалительный ответ, запущенный активированной микроглией, усиливается по мере прогрессирования заболевания. Любые попытки затормозить или остановить развитие болезни были и будут обречены на неудачу до тех пор, пока не принимается во внимание центральная роль воспаления», – утверждают они.

Но если уже в 1980-е и 1990-е годы исследования убедительно указали на воспалительный процесс и врожденную иммунную систему как на главных виновных в развитии болезни Альцгеймера, почему была проигнорирована обратная идея, что снижение воспаления в головном мозге может помочь в борьбе с этим заболеванием? На самом деле ряд ретроспективных исследований предоставил очень убедительные доказательства положительного эффекта нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), таких как аспирин и ибупрофен. Еще в 1994 году Джон Брейтнер из Университета Джонса Хопкинса сообщил, что он исследовал небольшую группу идентичных близнецов, которые были носителями предрасполагающих альцгеймеровских мутаций, но заболели болезнью Альцгеймера в разном возрасте. Оказалось, что близнецы с более поздним началом болезни на протяжении нескольких лет принимали НПВС для лечения воспалительных заболеваний, не связанных с деменцией. Впоследствии он провел клиническое испытание НПВС под названием ADAPT на когорте пациентов старшего возраста. Он хотел использовать аспирин, говорит Гриффин, но врачи из комиссии по медицинской этике не выдали на это разрешения из опасения, что пациенты «истекут кровью», поэтому Брейтнер был вынужден использовать два недавно выпущенных на рынок препарата – напроксен и целекоксиб. К сожалению, эти препараты дали нежелательные побочные эффекты, и испытание было досрочно прекращено. Тем не менее промежуточные результаты показали, что прием напроксена на протяжении двух лет до появления симптомов снижает частоту возникновения болезни Альцгеймера.

За работой Брейтнера последовало роттердамское исследование, в котором было проведено сравнение между 74 пациентами с болезнью Альцгеймера и 232 членами контрольной группы соответствующего возраста и пола. Исследователи скрупулезно собрали из медицинских карт участников все сведения о приеме ими нестероидных противовоспалительных средств и обнаружили, что чем дольше человек принимал НПВС, тем ниже был риск развития болезни Альцгеймера. Прием НПВС в течение шести месяцев и дольше снижал этот риск вдвое. Наконец, в рамках широкомасштабного ретроспективного исследования, проведенного Управлением США по делам ветеранов, были сопоставлены группы из 50 тысяч бывших военнослужащих, заболевших болезнью Альцгеймера, и из 200 тысяч ветеранов, не заболевших ею. Было установлено, что прием ибупрофена в течение пяти лет и более вдвое сокращал риск этого заболевания. Однако Гриффин спешит подчеркнуть, что, несмотря на убедительные доказательства профилактического эффекта НПВС, такого рода средства не могут быть панацеей – уж слишком сложна эта болезнь. Кроме того, в ходе нескольких клинических испытаний на пациентах с поздней стадией Альцгеймера НПВС не показали себя эффективными: они обладают профилактическим, а не лечебным действием. Гриффин полагает, что, как бы цинично это ни звучало, отсутствие интереса исследовательского сообщества к возможностям терапии НПВС отчасти, возможно, объясняется тем, что фармацевтические компании попросту не могут заработать большие деньги на таких дешевых препаратах, как аспирин и ибупрофен. Это печально, считает она, поскольку НПВС могут отсрочить, облегчить и даже предотвратить развитие болезни Альцгеймера по меньшей мере у 10 процентов населения, что вылилось бы в экономию миллиардов долларов ежегодно.

Роль воспаления при болезни Альцгеймера оставалась в тени вплоть до публикации в 2009, 2010 и 2011 годах результатов трех исследований, целью которых был полногеномный поиск ассоциаций при поздних стадиях болезни Альцгеймера. Одно из исследований осуществлено Филиппом Амуйелем и его коллегами во Франции; два других – группой под руководством Джули Уильямс из Кардиффского университета в Великобритании. Полногеномный поиск ассоциаций, как следует из его названия, предполагает исследование всего человеческого генома в поисках генов, которые вносят небольшой индивидуальный вклад в развитие какой-либо болезни. Благодаря масштабам исследований, включающих тысячи участников, становится возможным выявить статистически значимые скрытые ассоциации между геном и болезнью. Полной неожиданностью для неврологического сообщества стало то, что гены, выявленные этими взаимосвязанными исследованиями как наиболее сильно ассоциируемые с болезнью Альцгеймера с поздним началом, попадают в две большие группы: те, которые преимущественно связаны с иммунной системой, и те, которые участвуют в метаболизме холестерина.