Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Ученые предположили, что достаточно прекратить соревнование и запретить слабым клеткам умирать, чтобы остановить нейродегенерацию. Но, когда работу azot заблокировали, легче мухам не стало: нейроны в мозге стали гибнуть еще чаще. Чтобы спасти мух, пришлось добавить им дополнительную копию гена azot . Ситуация выглядит парадоксальной: когда мы запрещаем клеткам умирать, они гибнут быстрее. Вероятно, дело в том, что клеточная конкуренция, какой бы жестокой и несправедливой она ни казалась, очищает ткань от ослабленных и немощных клеток, а остальные за счет этого получают доступ к ресурсам и дополнительный шанс выжить.

Похожие события разворачиваются [238] Liu N. et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing // Nature. 2019 Apr; 568: 344–350. в коже млекопитающих [239] Ellis S. J. et al. Distinct modes of cell competition shape mammalian tissue morphogenesis // Nature. 2019 May; 569: 497–502. : там стволовые клетки нижнего слоя эпидермиса соревнуются за место на базальной мембране. Обычно удержаться на ней им помогает один из видов коллагена – коллаген XVII, который они сами и производят. Но, когда клетка стареет, ей становится сложно производить достаточное количество белка. Связь с базальной мембраной ослабевает, а более сильные соседи получают возможность вытолкнуть ее в верхние слои. В результате побежденная клетка, будучи оторвана от матрикса, теряет свои стволовые свойства и уходит в дифференцировку. А соседи делятся симметрично на две стволовые клетки и занимают освободившееся место на базальной мембране.

И снова клеточная конкуренция выглядит смертью во благо: стареющие клетки уступают место молодым. Если заблокировать у мышей производство коллагена XVII, то, как и в эксперименте с мозгом мух, кожа начинает стареть быстрее. В такой ситуации, опять же, уничтожение клеток оказывается полезным.

Однако у здоровых людей клеточная конкуренция приводит к противоположному эффекту. Она снижает разнообразие внутри ткани, и вся кожа заполняется клонами – потомками стволовых клеток, которые друг на друга генетически похожи больше, чем на потомков другой клетки. Причем чем дальше, тем этих клонов становится меньше и тем многочисленнее потомки каждого из них. И когда последние, в свою очередь, состарятся и потеряют коллаген XVII, будет уже некому вытолкнуть их из кожи и продолжить их работу.

После долгой конкуренции один или несколько клеточных кланов (то есть клонов) одерживают верх, и с возрастом разнообразие клеток в ткани уменьшается. Так, среди клеток крови иногда представителей одного или нескольких клонов становится существенно больше, чем остальных. И если у молодых людей (до 45 лет) этот феномен встречается [240] Adams P. D., Jasper H., Rudolph K. L. Aging-induced stem cell mutations as drivers for disease and cancer // Cell Stem Cell. 2015 Jun; 16 (6): 601–612. редко, менее чем у 1 % всей ниши, то после 70 лет таких людей уже 25–70 %, в зависимости от метода подсчета.

Но, поскольку клоны действуют в своих эгоистических интересах, иногда их правление оказывается разрушительным не только для ткани, но и для тела в целом. Так, например, вместе с клонами распространяются и мутации, которые они носят в своей ДНК. Так как эти клетки каким-то образом выжили соседей из ткани, то можно предположить, что их мутации вовсе не безобидны. И с помощью конкуренции к власти то и дело приходят опухолевые клетки.

Арсенал их способов борьбы с соседями гораздо богаче, чем у обычных добропорядочных граждан клеточного государства. Раковые клетки могут просто захватить всю еду, оставив остальных ни с чем. Могут проглотить незадачливого соседа, поскольку вместе с необычной подвижностью часто приобретают гибкость и способность к фагоцитозу. Или могут, размножаясь, создать такое механическое напряжение в ткани, что буквально затаптывают [241] Wagstaff L. et al. Mechanical cell competition kills cells via induction of lethal p53 levels // Nature Communications. 2016 Apr; 7: 11373. соседей – под давлением в них запускается программа апоптоза.

Есть и еще один тип клеток, который часто становится победителем во внутритканевом соревновании. Эти клетки не просто регулярно одерживают верх, но с возрастом постепенно захватывают ткань за тканью и настолько плодовиты, что у некоторых людей занимают почти половину тела, – так что их даже иногда предлагают выделить в особый орган. Это жир.

У молодых людей есть два основных места, где можно найти жировую ткань: подкожная клетчатка и брюшной (висцеральный, он же абдоминальный) жир. С возрастом подкожная клетчатка становится тоньше [242] Palmer A. K. & Kirkland J. L. Aging and adipose tissue: potential interventions for diabetes and regenerative medicine // Experimental Gerontology. 2016 Dec; 86: 97–105. , а брюшной жир, наоборот, толще. По некоторым данным, отношение объема талии к окружности бедер (чем выше, тем больше абдоминального жира) позволяет лучше предсказать риск умереть, чем индекс массы тела, то есть является в некотором роде признаком старости.

Кроме основных депо, жировые клетки рассеяны по всему телу: их можно найти в соединительных тканях и стенках сосудов, в оболочках спинного мозга и костном мозге – везде, где может потребоваться энергия из их жировых запасов. И вот внутри этих тканей они постепенно блокируют конкуренцию [243] Sasaki A. et al. Obesity suppresses cell-competition-mediated apical elimination of RasV12-transformed cells from epithelial tissues // Cell Reports. 2018 Apr; 23 (4): 974–982. , мешая клеткам устранять опасных мутантов.

Вместо этого они сами вступают в конкуренцию с клетками других типов. Выглядит это так: в организме жировые клетки образуются из мезенхимных стволовых клеток, которые живут в соединительных тканях и могут произвести жир, кости, хрящи, фибробласты и клетки красного костного мозга. Чтобы выбрать, в кого превратиться, мезенхимные стволовые клетки ориентируются на сигналы извне. И когда в крови появляются жирные кислоты – это может случиться при ожирении или если жировая ткань состарилась и не справляется с их хранением, – под их влиянием мезенхимные клетки превращаются [244] Ambrosi T. H. et al. Adipocyte Accumulation in the Bone Marrow during Obesity and Aging Impairs Stem Cell-Based Hematopoietic and Bone Regeneration // Cell Stem Cell. 2017 Jun; 20 (6): 771–784.e6. в предшественников жира вместо клеток кости или крови. Так жир постепенно захватывает органы, где раньше его было совсем мало, – поджелудочную железу, мышцы, печень и даже красный костный мозг.

Экспансия жира вызывает, с одной стороны, ожирение органов, которое мешает им работать в полную силу. В то же время, расселившись по всему телу, жир продолжает стареть – в нем накапливаются сенесцентные клетки, которые разрушают внеклеточный матрикс и выделяют "заразные" белки SASP. В недавнем эксперименте [245] См. п. 51. ученые откормили мышей до ожирения – и после этого даже в мозге у них выросло количество сенесцентных клеток с жировыми каплями внутри.