Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Эпигенетические изменения затрагивают [410] Horvath S. & Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing // Nature Reviews Genetics. 2018 Apr; 19: 371–384. далеко не весь геном, а лишь малую его часть: ДНК человека до 35 лет отличается от ДНК его родителей метилированием примерно трех процентов всей последовательности. Но здесь важно, какая именно часть генома становится доступной или, наоборот, закрывается. Иногда достаточно закрыть несколько генов, отвечающих за "стволовое состояние" клетки, чтобы она начала дифференцироваться и перестала быть стволовой, или открыть несколько копий ретротранспозона, чтобы запустить генетическую катастрофу.

В 2013 году американец Стив Хорват построил [411] Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types // Genome Biology. 2013 Dec; 14: 3156. систему определения возраста по метилированию ДНК, которую до сих пор иногда называют "часами Хорвата". Он проанализировал множество данных о расположении метильных групп на ДНК у людей разного возраста и обнаружил 353 участка, на которых наличие или отсутствие метилирования наиболее информативно. Из них 193 приобретают со временем метильную группу, а 160 – теряют ее. Модель Хорвата учитывает состояние всех 353 участков, суммирует их с определенным коэффициентом и предсказывает возраст с точностью до четырех лет.

По сравнению с другими маркерами, у часов Хорвата есть немало преимуществ. Они работают с разными тканями, причем как с активно делящимися клетками крови, так и с неделящимися клетками мозга, и дают похожие результаты. Они показывают наименьшие значения у зародышевых клеток и сперматозоидов, что позволяет проследить динамику метилирования от самого начала жизни и до ее конца. Они предсказывают [412] Chen B. H. et al. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death // Aging. 2016 Sep; 8 (9): 1844–1865. риск умереть у представителей разных рас, вне зависимости от хронологического возраста. Наконец, с их помощью можно сравнить разные состояния, имитирующие ускоренное старение, с настоящим старением. Например, оказалось, что в клетках больных прогерией эпигенетическое время течет не так, как в клетках пожилых людей. А это значит, что прогерия не делает людей старыми в прямом смысле слова. Зато во многих раковых клетках, наоборот, эпигенетический возраст выше, чем хронологический, – и в этом смысле рак действительно представляет собой возрастное заболевание, то есть процесс ускоренного старения группы клеток.

Хорват – не единственный, кто пытался провести линию жизни через участки метилированной ДНК, и даже не первый. Годом раньше группа американских и китайских ученых разработала [413] Hannum G. et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates // Molecular Cell. 2013 Jan; 49 (2): 359–367. еще одни часы, поменьше, всего из 71 участка, их называют "часами Хэннама", по фамилии первого автора исследования. Хэннам и коллеги тренировали свои часы на образцах крови взрослых людей, поэтому они, предположительно, лучше отражают [414] См. п. 242. старение кровеносной и иммунной систем, чем других органов. По этой же причине их сложно применять к детям, которых не было в первоначальной выборке. Для детей сейчас приходится разрабатывать отдельные эпигенетические часы [415] Wi X. et al. DNA methylation profile is a quantitative measure of biological aging in children // Aging. 2019 Nov; 11 (22): 10031–10051. .

Тем не менее часы Хорвата и Хэннама уже набрали достаточно свидетельств своей эффективности. И поэтому Хорват решил сделать следующий шаг. Свои первые 353 участка он обнаружил эмпирически, сравнивая уровень метилирования разных областей ДНК у молодых и пожилых людей. И поначалу он не обращал внимания на то, что, собственно, эти последовательности ДНК кодируют. Поэтому биологический смысл его часов остался до конца неясен [416] Lu A. T. et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan // Aging. 2019 Jan; 11 (2): 303–327. . И Хорват решил откалибровать эпигенетические часы по настоящим биологическим маркерам, которые имеют непосредственное отношение к процессам старения, но не обладают достаточной мощью, чтобы предсказывать возраст в одиночку. Так появилась система оценки возраста PhenoAge [417] Levine M. E. et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan // Aging. 2018 Apr; 10 (4): 573–591. .

Исследователи взяли 88 белков, концентрации которых в плазме крови изменяются с возрастом, и попробовали найти корреляцию между этими изменениями и метилированием тех или иных наборов участков ДНК. Корреляцию удалось найти лишь для 12 белков, и для каждого из них исследователи создали "эпигенетический суррогат" – набор из менее 200 участков ДНК, метилирование которых предсказывает концентрацию данного белка. И уже на основании сочетания этих суррогатных маркеров построили модель, предсказывающую биологический возраст. Сейчас PhenoAge позволяет предсказать не только риск умереть, но и время, оставшееся до развития сердечно-сосудистых заболеваний и даже опухолей.

Список потенциальных маркеров биологического возраста на этом не заканчивается. В качестве кандидатур предлагают и циркулирующие в крови обломки ДНК [418] Teo Y. V. et al. Cell‐free DNA as a biomarker of aging // Aging Cell. 2018 Dec; 18 (1): e12890. , и количество сахарных остатков [419] Miura Y. & Endo T. Glycomics and glycoproteomics focused on aging and age-related diseases – Glycans as a potential biomarker for physiological alterations // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects. 2016 Aug; 1860 (8): 1608–1614. на внеклеточных белках, и даже особенности [420] Cole J. H. et al. Brain age predicts mortality // Molecular Psychiatry. 2017 Apr; 23: 1385–1392. головного мозга на снимках МРТ. В одном недавнем исследовании подсчитывали [421] Goyal M. S. et al. Persistent metabolic youth in the aging female brain // PNAS. 2019 Feb; 116 (8): 3251–3255. возраст мозга по количеству потребляемого кислорода на единицу глюкозы. Расщепление глюкозы без участия кислорода считали "детским" признаком, а полноценное кислородное дыхание – "взрослым". Этот метод предсказывал возраст с точностью лишь до 8,5 года, зато мозг женщин оказался в среднем на четыре года моложе, чем мозг мужчин. Подобных примеров можно было бы привести множество, и число кандидатов в биомаркеры продолжает расти.

Проблема в том, что их предсказания плохо согласуются друг с другом. И если внутри каждой группы маркеры еще можно привести к общему знаменателю – например, одинаково откалибровать все виды эпигенетических часов, – то между группами различия остаются глубокими. В разных исследованиях они ведут себя по-разному [422] См. п. 242. : где-то часы Хэннама (но не Хорвата) позволяют предсказать риск снижения умственных способностей и моторных навыков, в другой работе уже только часы Хорвата связаны с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. В третьем исследовании индекс хрупкости гораздо аккуратнее определяет [423] Kim S., Myers L., Wyckoff J., Cherry K. E., Jazwinski S. M. The frailty index outperforms DNA methylation age and its derivatives as an indicator of biological age // GeroScience. 2017 Jan; 39: 83–92. биологический возраст, чем часы метилирования, а в четвертом ни один из маркеров не смог предсказать [424] Belsky D. W. et al. Eleven telomere, epigenetic clock, and biomarker-composite quantifications of biological aging: do they measure the same thing? // American Journal of Epidemiology. 2018 Jun; 187 (6): 1220–1230. ни один из возрастных признаков достаточно точно.