Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Как правило, для анализа длины теломер берут лейкоциты (белые кровяные тельца, иммунные клетки) из венозной крови – это самый дешевый и нетравматичный метод. Затем подсчитывают [397] Lai T.-P., Wright W. E., Shay J. W. Comparison of telomere length measurement methods // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018 Mar; 373 (1741): 20160451. количество теломерных повторов в клетке и делят на количество хромосом; получается усредненная длина теломер. Во многих исследованиях эта средняя длина коррелировала [398] См. п. 242. с риском умереть, поэтому ее часто используют как показатель старения. Например, в медицинских работах могут учитывать [399] Alder J. K. et al. Diagnostic utility of telomere length testing in a hospital-based setting // PNAS. 2018 Mar; 115 (10): E2358–E2365. длину теломер наравне с другими симптомами болезни, чтобы скорректировать лечение.

Длина теломер неплохо вписывается [400] Mather K. A., Jorm A. F., Parslow R. A., Christensen H. Is telomere length a biomarker of aging? A review // The Journals of Gerontology: Series A. 2011 Feb; 66A (2): 202–213. в классические критерии маркера биологического возраста. Она коррелирует со смертностью и риском развития возрастных болезней. Она отражает внутренние причины, а не следствия старения. Ее легко измерить, не навредив пациенту, а способ измерения достаточно дешевый. Наконец, ее можно применять для оценки возраста и у других организмов. Несмотря на то что у мышей теломеры гораздо длиннее, чем у людей, и лучше сохраняются в течение жизни, с возрастом они тоже становятся короче.

Тем не менее вера в предсказательную силу теломер постепенно сходит на нет. Например, потому что неясно, насколько длина теломер в лейкоцитах отражает состояние хромосом во всех остальных клетках тела. Клетки крови и их предшественники регулярно делятся, поэтому логично, что их теломеры сокращаются, но как быть с медленно обновляющимися тканями и с клетками, которые не размножаются вообще? В некоторых исследованиях длина теломер оказалась разной [401] Lakota K. et al. Short lymphocyte, but not granulocyte, telomere length in a subset of patients with systemic sclerosis // Annals of the Rheumatic Diseases. 2019 Jan; 78: 1142–1144. даже у близкородственных типов иммунных клеток.

Более того, мы до сих пор не знаем, насколько сильно отличается [402] Aviv A. & Shay J. W. Reflections on telomere dynamics and ageing-related diseases in humans // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018 Mar; 373 (1741): 20160436. этот параметр у разных людей. Известно, например, что у женщин теломеры длиннее, чем у мужчин, а у людей европейского происхождения они короче, чем у африканцев. Размер теломер зависит [403] Eisenberg D. T. A. & Kuzawa C. W. The paternal age at conception effect on offspring telomere length: mechanistic, comparative and adaptive perspective // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018 Mar; 373 (1741): 20160442. от возраста родителей: чем старше у человека отец, тем длиннее его хромосомы, а с матерями все наоборот. Поэтому ребенок может унаследовать от родителей набор теломер разной длины, но в условиях эксперимента исследователь все равно сможет вычислить только среднее значение. Отсюда большой разброс [404] Müezzinler A., Zaineddin A. K., Brenner H. A systematic review of leukocyte telomere length and age in adults // Ageing Research Reviews. 2013 Mar; 12 (2): 509–519. в оценках: в теломерах взрослых людей в разных работах насчитывали от 5 000 до 10 000 нуклеотидов, а "оптимальное" значение определить сложно. В такой ситуации кажется более разумным измерять не абсолютное значение длины теломер у человека, а динамику ее изменения.

Но и динамические измерения порой дают совсем неожиданные результаты. Скорость укорочения теломер может меняться [405] Frenck R. W., Blackburn E. H., Shannon K. M. The rate of telomere sequence loss in human leukocytes varies with age // PNAS. 1998 May; 95 (10): 5607–5610. с возрастом, по крайней мере в лейкоцитах крови. У маленьких детей они теряют около 10 % длины в год, затем в возрасте четырех лет их длина стабилизируется, а затем снова начинает медленно сокращаться. А в некоторых [406] Dugdale H. L. & Richardson D. S. Heritability of telomere variation: it is all about the environment! // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018 Mar; 373 (1741): 2016.0450. случаях длина теломер может даже возрастать, в том числе [407] Bateson M. & Nettle D. The telomere lengthening conundrum – it could be biology // Aging Cell. 2016 Dec; 16 (2): 312–319. и у людей, например у пожилых [408] Blackburn E. H., Espel E. S., Lin J. Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection // Science. 2015 Dec; 350 (6265): 1193–1198. после 75 лет.

В 2019 году NASA опубликовало [409] Garrett-Bakelman F. E. et al. The NASA Twins Study: A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight // Science. 2019 Apr; 364 (6436): eaau8650. итоги своего близнецового эксперимента. Два брата-близнеца – один на орбите, другой на Земле – в течение почти целого года находились под пристальным вниманием врачей и ученых. Все это время у них собирали образцы биоматериала, чтобы оценить, как долгое пребывание в космосе влияет на физиологию человека. Помимо прочих параметров, у близнецов измеряли длину теломер в лейкоцитах. У "земного" близнеца за прошедший год теломеры, как и следовало ожидать, стали короче. А вот у его космического брата они изменялись не так линейно. К моменту возвращения на Землю они, наоборот, удлинились почти на 15 %, а после приземления в течение двух дней снова укоротились и стали в итоге меньше, чем были до отправления в космос.

Некоторые исследователи считают такие результаты артефактом эксперимента. Дело в том, что погрешность измерения теломер колеблется от 1,5 до 9,5 %, в зависимости от лаборатории и метода. При средней длине теломер в 7000 нуклеотидов в год человек теряет примерно 20–45 нуклеотидов. Таким образом, погрешность может составлять до 685 нуклеотидов, поэтому иногда может казаться, что теломеры растут из года в год.

Кроме того, за время эксперимента может измениться и состав ткани. Любые методы измеряют лишь среднюю длину теломер в клетках (как правило, лейкоцитов). Это значит, что и стволовые, и сенесцентные клетки вносят какой-то вклад в эту величину. И чем больше молодых клеток по отношению к старым находится в крови в данный момент, тем выше средняя длина теломер. Поэтому то, что кажется на первый взгляд омоложением отдельных клеток, может оказаться обновлением ткани в целом.

Значит ли это, что пребывание на земной орбите способно обратить старение вспять? Едва ли. Скорее, этот казус говорит о том, что линия жизни – не лучшая метафора для теломер. Ведь если их длина может меняться как в плюс, так и в минус, то едва ли по ней можно достоверно судить о возрасте.

В качестве альтернативы теломерам в последнее время все чаще используют часы метилирования, или эпигенетические часы, – набор меток на ДНК. На нити ДНК висят метильные группы, которые влияют на степень скручивания разных ее участков. С возрастом они перестраиваются: где-то меток прибывает, а где-то они, наоборот, исчезают. Соответственно, некоторые участки ДНК становятся доступнее для считывания, а другие, напротив, "закрываются". С самими генами при этом может ничего не происходить, меняется лишь их "актуальность", способность клетки ими воспользоваться – поэтому эти процессы назвали эпигенетическими, лежащими как бы "поверх" генетики.