Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Все возрастные болезни начинаются со смещения равновесия. В их основе лежит какой-то физиологический процесс или химическая реакция, которые меняют свое направление, и то, что раньше случалось редко, начинает происходить постоянно. При болезни Альцгеймера нейроны начинают производить бета-амилоид вместо альфа-амилоида. В начале образования опухоли рушится баланс между делением и покоем клеток. Аутоиммунные заболевания вроде артрита возникают, когда провоспалительных белков становится больше, чем противовоспалительных.

Каждое такое небольшое отклонение от равновесия запускает петлю положительной обратной связи. Чем больше бета-амилоида между клетками, тем сильнее их стресс и тем больше они его производят. Чем чаще клетки умирают, тем больше образуется продуктов их распада, тем сильнее воспаление и тем больше клеток продолжает умирать. Для любой возрастной болезни можно найти [384] Belikov A. V. Age-related diseases as vicious cycles // Ageing Research Reviews. 2019 Jan; 49: 11–26. такой порочный круг как на уровне отдельных химических реакций, так и на уровне клеток и целых тканей. Масла в огонь подливают другие возрастные болезни, сосуществующие в одном теле. Старение организма в этом смысле представляет собой набор замкнутых кругов, которые взаимно разгоняют и усиливают друг друга.

Тем не менее все эти процессы – лишь непомерно разросшиеся здоровые физиологические механизмы. Активное деление клеток нужно организму, чтобы заживлять раны, но может привести к образованию опухоли. Воспаление в легких важно, чтобы бороться с загрязнениями и паразитами, но с возрастом разрушает ткань и приводит к хронической обструктивной болезни и фиброзу. Снижение чувствительности к инсулину необходимо, чтобы всем клеткам в организме хватило глюкозы, но в условиях избытка пищи оно приводит к диабету.

Поскольку в основе у них лежат полезные процессы, возрастные болезни можно рассматриваться не как разрушение, а как перестройку. Теория старения как перестройки Клаудио Франчески (remodelling theory of aging) возникла [385] Franceschi C. et al. Immunosenescence in humans: deterioration or remodelling? // International Reviews of Immunology. 1995; 12 (1): 57–74. сначала для описания возрастных изменений в иммунной системе: он предложил воспринимать хроническое воспаление как процесс адаптации. Но эту теорию можно распространить и на все остальные процессы стареющего организма. С возрастом то тут, то там накапливаются изменения и микроскопические сдвиги равновесия. Клетки пытаются их компенсировать – начинают делиться, производить бета-амилоид или запускают воспаление. Но чем больше изменений, тем сильнее реакция на них – и в какой-то момент деление клеток, производство белков и воспаление выходят из-под контроля. Таким образом, то, что начинается как адаптация и попытка подстроиться под изменчивые условия, не справляется с ситуацией и ускоряет деградацию системы.

Именно поэтому так сложно вылечить эти болезни раз и навсегда. Запретить, заблокировать и разрушить можно только заведомо патологический процесс, но эти процессы по природе своей адаптивны. Так что большинство возрастных болезней мы не можем обратить вспять, остается только пробовать снять симптомы. А дальше успех лечения зависит от того, насколько сложно нам компенсировать работу пораженного органа: например, заставить клетки усваивать глюкозу проще, чем стимулировать работу дегенерирующего мозга, поэтому болезнь Альцгеймера может казаться страшнее, чем диабет.

Когда мне было лет пять, в моей квартире на кухне часто собирались папины коллеги – физики-теоретики. Они кричали, спорили, курили и писали непонятные каракули на случайно попавшихся под руку бумажках. Я старательно подслушивала, хотя ничего не понимала. Постепенно я обзавелась богатым словарем из терминов неясного значения и стала влезать в разговор. Я входила на кухню, папины друзья уважительно замолкали, а я с умным видом задавала вопрос, составленный из выученных мной слов. Надо отдать им должное, они тут же принимали задумчивый вид и начинали многозначительно хихикать, как будто я внесла новый ценный аргумент в их теоретический спор.

Вспоминая то время, я иногда думаю: а что если я и правда в какой-то момент угадала и сказала что-то ценное? Как бы папины друзья, интересно, поступили дальше? С одной стороны, если мое утверждение верно, его нужно включить в их расчеты. С другой стороны, оно вырвано из контекста, я не пришла к нему с помощью логической цепочки. Поэтому просто так они им воспользоваться все равно не смогли бы, им пришлось бы сначала искать для него объяснение или доказательство.

Примерно та же ситуация складывается и с определением биологического возраста. Есть множество параметров и маркеров, которые можно измерить: начиная с количества отдельных молекул в организме и кончая свойствами клеток и функциями органов. И чем больше признаков мы учитываем, тем точнее удается сделать прогноз, но тем сильнее ускользает от нас его смысл. Сложная методика расчета становится черным ящиком, который выдает числа без объяснений, как кукушка в лесу, у которой пытаются выспросить судьбу. А результат начинает всерьез зависеть от конкретной кукушки, к которой мы обратились. Поэтому, чтобы не впадать в зависимость от методики подсчета, нам приходится каждый раз разбираться – что происходит внутри черного ящика и какой на самом деле смысл несут в себе маркеры биологического возраста.

Главная проблема с биологическим возрастом состоит в том, что у него – как и у старения в целом – до сих пор нет четкого определения. Кажется, что это должен быть некоторый "настоящий возраст", но, как мы уже обсуждали, никакого настоящего возраста у человека нет. Поэтому самое корректное определение сейчас звучит как-то так: "биологический возраст – это параметр, который предсказывает вероятность умереть лучше, чем хронологический возраст". В этом смысле биологический возраст призван корректировать общую для всех кривую Гомперца и указывать истинное положение, которое конкретный человек на ней занимает.

Следовательно, чтобы научиться измерять биологический возраст по такому принципу, необходимо найти связь между значением какого-нибудь параметра (маркера биологического возраста) и риском умереть. Такие маркеры сейчас активно ищут (например, индекс хрупкости, о котором речь пойдет дальше, или концентрация провоспалительных белков в крови), но установить эту связь можно только в пожилом возрасте, когда риск смерти действительно велик и существенно возрастает с каждым годом. А если мы попробуем воспользоваться ими для молодых людей, то нас ждет гарантированная неудача: до определенного возраста значения риска умереть сами по себе невелики. Поэтому, чтобы оценить, работает ли наш маркер, необходимо будет пронаблюдать за огромным количеством людей – и мы все равно получим на выходе погрешность, гораздо бóльшую, чем само значение риска.