Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Подкрадываться к многоликому и неуловимому противнику можно с разных сторон. Одна стратегия – поразить его на подходе, еще до того, как начнется гибель нервных клеток. Здесь могла бы помочь, например, генная терапия: можно было бы вырезать у пациентов "рискованные" варианты гена АРОЕ . Другой вариант – уничтожать патогенов, которые провоцируют выделение амилоида, вроде Porphyromonas gingivalis . Первый метод еще находится в разработке, второй уже тестируют на пациентах с мягкой формой болезни Альцгеймера.

Но можно зайти и с другого конца и бороться с последствиями, раз уж мы не можем предугадать возникновение болезни. Так, собственно, и действуют современные лекарства от болезни Альцгеймера: они не предотвращают гибель клеток и дегенерацию, а лишь смягчают симптомы. Аналогичный подход пытается разработать Тони Висс-Кори, который начал тестировать переливание больным плазмы крови от молодых доноров в надежде на то, что GDF11 или какие-то другие "молодящие" вещества заставят нервные клетки больных размножаться. Наконец, можно бороться непосредственно с амилоидом, так или иначе настраивая против него иммунную систему, например вакцинируя пациентов его фрагментами.

Тем не менее ни один из этих подходов пока не сработал до конца. Многие компании, занимающиеся разработкой лекарств (в том числе крупнейшие – Merck, Pfizer, Roche), уже капитулировали перед врагом. На плаву держатся лишь небольшие стартапы, чьи продукты, впрочем, пока не вышли за пределы клинических испытаний. В чем же проблема? Пусть мы не воссоздали пока подробную картину заболевания, но все же примерно представляем куда стрелять. Почему мы допускаем осечку за осечкой? Одно из возможных объяснений состоит в том, что у болезни Альцгеймера слишком много причин. Удаляя амилоид, мы не мешаем его накоплению. Сражаясь с бактериями, мы упускаем из вида вирус герпеса и холестерин. Но как одним ударом обрубить все головы этой гидры?

Важный шаг в этом направлении сделал американский врач Дейл Бредесен, автор книги "Нестареющий мозг" (The end of Alzheimer's, дословно "Конец Альцгеймера") [378] Бредесен Д. Нестареющий мозг. – М.: Эксмо, 2019. . Он предположил, что болезнь Альцгеймера – это несколько разных патологий с общими проявлениями. Бредесен разработал свою методику, согласно которой необходимо сначала определить, каким именно типом болезни страдает пациент: вызвана ли она стрессом, воспалением или дистрофией (истощением пула клеток) нервной ткани. В зависимости от этого Бредесен предлагает выбрать протокол лечения, чтобы устранить причину болезни данного конкретного пациента. Группа, которая работала по этой методике, уверяет [379] Bredesen D. E. et al. Reversal of cognitive decline: 100 patients // Journal of Alzheimer's disease & Parkinsonism. 2018; 8: 5. , что смогла обратить вспять деменцию у сотни пациентов. Впрочем, клинических испытаний эта терапия еще не прошла, поэтому говорить о ее эффективности пока рано.

Но есть и другое возможное объяснение тому, что крестовый поход против болезни Альцгеймера раз за разом проваливается. Быть может, дело в том, что, пытаясь запретить клеткам производить бета-амилоид, мы забываем о том, что он выполняет в нервной ткани определенные функции. Например, защищает ее от бактерий и свободных радикалов. Если полностью лишить клетки бета-амилоида, кто будет справляться с окислительным стрессом?

Кроме того, некоторые ученые подозревают, что бета-амилоид помогает очищать нервную ткань от слабых клеток, то есть фактически является оружием в конкурентной борьбе между клетками. Помните историю [380] См. п. 93. с португальскими исследователями, которые экспериментировали с мушиным аналогом болезни Альцгеймера? Они отключили в нервных клетках белки, которые отвечают за конкуренцию, а нейродегенерация только усилилась. Чтобы восстановить работу мозга, им пришлось снова разрешить клеткам гибнуть в честном бою. Не исключено, что подобные процессы идут и в человеческом мозге. Пытаясь спасти клетки от пагубного влияния бета-амилоида, мы позволяем выживать слабым сенесцентным клеткам, которые тянут за собой назад и остальные.

При ближайшем рассмотрении болезнь Альцгеймера оказывается не похожа на болезнь в классическом понимании этого слова. Это не отклонение и не патология, а результат действия тех самых механизмов, которые поддерживают нервную ткань в здоровом состоянии. Бета-амилоид, как настоящий литературный злодей, оказывается не просто ангелом в душе, но еще и неотъемлемой частью хрупкого мира, который он терроризирует. Именно поэтому мы не можем позволить себе избавиться от него совсем или разглядеть его приближение издалека.

Как бы ни была страшна болезнь Альцгеймера, другие возрастные заболевания недалеко от нее ушли. На первый взгляд они могут показаться совсем разными и непохожими друг на друга, но все они, так или иначе, непобедимы, потому что развиваются по одним и тем же законам. И образ многоголового монстра, который мы нарисовали на примере болезни Альцгеймера, подойдет к любому из старческих недугов.

В основе любой возрастной болезни лежат хотя бы несколько из семи столпов старения. Хроническая обструктивная болезнь легких вызвана гибелью клеток из-за воспаления и нехваткой стволовых клеток для ремонта ткани. Болезни Альцгеймера и Паркинсона развиваются за счет накопления белковых агрегатов, которые изначально служили адаптацией к стрессу. Диабет и рак связаны с изменением обмена веществ – клетки организма оказываются лишены основного источника энергии, но в первом случае они теряют способность захватить глюкозу из крови, а во втором им ее просто не достается.

Причин у любой возрастной болезни всегда несколько. Главной всегда является возраст, потому что он дает время проявиться всем остальным. Среди них всегда есть генетические факторы, поскольку мутации создают "слабые звенья" в цепи, которым проще сломаться. В них всегда так или иначе участвует иммунитет [381] Livshits G. & Kalinkovich A. Inflammaging as a common ground for the development and maintenance of sarcopenia, obesity, cardiomyopathy and dysbiosis // Ageing Research Reviews. 2019 Dec; 56: 100980. : воспаление, которое может возникнуть по множеству поводов, будь то ожирение, атака патогена или аутоиммунная реакция, провоцирует старение клеток, а те, в свою очередь, постепенно разрушают ткань.

Именно поэтому многие возрастные болезни возникают одновременно и хорошо уживаются в одном организме. По подсчетам [382] Melzer D. et al. The Age UK almanac of disease profiles in later life. Ageing Research Group, University of Exceter, 2015. британских медиков, среди людей от 60 до 84 лет почти 40 % страдают двумя-тремя заболеваниями, около 20 % – четырьмя-пятью и меньше 10 % – пятью-шестью. После 85 лет четыре-пять болезней одновременно мучают уже 30 % людей, а пять-шесть – почти 20 %. Правда, из этого правила есть исключения, например болезнь Альцгеймера редко встречается вместе с опухолями. О хитрых особенностях рака мы еще поговорим в отдельной главе в следующей части, а остальные наблюдения лишь подтверждают правила: при болезни Альцгеймера в клетках работают [383] Dengler-Crish C. M. & Elefteriou F. Shared mechanisms: osteoporosis and Alzheimer's disease? // Aging. 2019 Feb; 11 (5): 1317–1318. те же сигнальные пути, что и при остеопорозе, а повышенный уровень глюкозы в крови не только усиливает диабет, но и провоцирует воспаление в стенках сосудов, вызывая атеросклероз.