Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Таким образом, в мозге каждого отдельно взятого больного разворачивается эпидемия: и бета-амилоид, и тау постепенно захватывают все больше пространства нервной ткани. Теоретически болезнь Альцгеймера могла бы быть заразна и в бытовом смысле этого слова: если бы комки амилоида из мозга больного человека попали в кровь или мозг его здорового соседа. И один такой случай уже известен.

В середине прошлого века врачи придумали новый способ лечить задержку роста. Людям вводили в кровь гормон роста, который добывали из измельченного гипофиза мертвых доноров. Как оказалось позже, помимо гормона роста эти препараты содержали [365] Purro S. A. et al. Transmission of amyloid-β protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone // Nature. 2018 Dec; 564: 415–419. еще и бета-амилоид. В результате у многих пациентов, которые прошли это лечение, позже развилась [366] Jaunmuktane Z. et al. Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy // Nature. 2015 Sep; 525: 247–250. болезнь Альцгеймера. Потом ученые повторили этот эксперимент на мышах и подтвердили: пересадка бета-амилоида вызывает [367] См. п. 220. болезнь Альцгеймера. К счастью, сейчас эту методику лечения больше не используют, а других столь же тесных контактов с мозгом больного в жизни обычных людей не возникает.

Составив молекулярный портрет болезни Альцгеймера, мы можем теперь разобраться в том, откуда берется то множество факторов, которые повышают шансы ею заболеть. На самом деле, при всем разнообразии все они бьют в одну и ту же точку: смещают равновесие между альфа- и бета-амилоидом в тканях мозга.

В некотором смысле судьба человека зависит от того, кто займется расщеплением АРР, α- или β-секретаза. Обе всегда на подхвате, в межклеточной жидкости мозга они присутствуют постоянно, вопрос только в том, кто успеет раньше или кого окажется больше. Как правило, α-секретаза приходит первой, а β-секретазе достается меньше белков АРР, и тогда мозг остается здоровым. Но факторы риска так или иначе перетягивают чашу этих весов в противоположную сторону.

Например, некоторые мутации. Они могут возникнуть в самом гене белка АРР или в генах ферментов [368] Zeng Q. et al. Autophagy in Alzheimer's disease and promising modulatory effects of herbal medicine // Experimental Gerontology. 2019 May; 119: 100–110. , которые составляют β-секретазу. В любом случае они влияют на то, насколько хорошо АРР и β-секретаза прилипают друг к другу. Чем выше их сродство, тем чаще они будут встречаться и тем больше будет образовываться бета-амилоида.

Следующий фактор, который наклоняет весы в сторону болезни Альцгеймера, – избыток белка АРР на поверхности клеток. Это происходит [369] См. п. 210. , например, у людей с синдромом Дауна. Ген АРР находится на той самой злополучной 21-й хромосоме, которая у них есть в лишнем экземпляре. И, поскольку клетки таких людей производят в полтора раза больше АРР, чем положено, половина из них заболевает Альцгеймером в течение жизни.

Похожим образом на судьбу человека влияет еще одна важная мутация, которая связана с болезнью Альцгеймера, – в гене АРОЕ . По некоторым [370] Mayeux R. et al. Utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer's disease // NEJM. 1998 Feb; 338: 506–511. подсчетам, около 65 % больных несут в себе хотя бы одну копию этого мутантного гена. Белок АРОЕ отвечает в организме за обмен и транспорт холестерина. А холестерин, в свою очередь, встраивается в мембраны клеток и делает их жестче и прочнее. Кроме того, он удерживает [371] См. п. 218. мембранные белки на фиксированных позициях, и один из этих белков – АРР. Таким образом, холестерин повышает шансы β-секретазы подобраться к своей жертве. Возможно, именно поэтому болезнь Альцгеймера часто возникает при ожирении, когда холестерина в крови больше, чем обычно.

Получается, что иногда клетки случайным образом, по воле мутации, производят слишком много бета-амилоида. Но могут ли они делать это специально? До сих пор мы говорили лишь о вреде, который бета-амилоид причиняет ткани. Но если β-секретаза и бета-амилоид существуют, значит, это кому-нибудь нужно. Было бы странно, если бы в нашем мозге работал заведомо разрушительный механизм. А польза от него на самом деле есть.

Например, известно, что бета-амилоид способен уничтожать [372] Zou K., Gong J.-S., Yanagisawa K., Michikawa M. A Novel Function of Monomeric Amyloid β-Protein Serving as an Antioxidant Molecule against Metal-Induced Oxidative Damage // The Journal of Neuroscience. 2002 Jun; 22 (12): 4833–4841. свободные радикалы в клетках. Поэтому β-секретаза активнее работает [373] Tamagno E. et al. Oxidative stress increases expression and activity of BACE in NT 2 neurons // Neurobiology of Disease. 2002 Aug; 10 (3): 279–288. в условиях окислительного стресса. Этот механизм объясняет, как болезнь Альцгеймера связана с травмами головного мозга или социальной пассивностью. И то и другое сопровождается выделением провоспалительных белков, воспаление повышает количество свободных радикалов в нервной ткани, а ответом на них уже становится бета-амилоид.

Кроме активных форм кислорода, бета-амилоид отличается особой жестокостью и по отношению к бактериям. Налипая на их поверхность, он нейтрализует вещества, с помощью которых они отбиваются от иммунной атаки, и тем самым ускоряет их гибель. В мозге больных Альцгеймером нередко обнаруживают [374] Dominy S. S. et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors // Science Advances. 2019 Jan; 5 (1): eaau3333. микроба Porphyromonas gingivalis , поэтому некоторые ученые считают этих бактерий фактически возбудителями болезни. Свою лепту в образование амилоидных бляшек вносят и вирусы, в частности герпес. Несмотря на то что бета-амилоид никак не влияет на жизнь вирусных частиц, они могут становиться [375] Ezzat K. et al. The viral protein corona directs viral pathogenesis and amyloid aggregation // Nature Communications. 2019 May; 10: 2331. центром его агрегации, поскольку на их поверхность всегда налипает множество внеклеточных белков.

Таким образом, запустить развитие болезни Альцгеймера может практически все что угодно. И поэтому еще одним важным фактором риска становится возраст. Чем дольше человек живет, тем больше шансов встретиться у АРР и β-секретазы. Так же можно объяснить и то, почему болезнью Альцгеймера чаще страдают женщины – они просто в среднем дольше живут.

Чем больше времени проходит, тем выше вероятность, что в жизнь мозга вмешаются еще какие-нибудь события: травма, воспаление, стресс, заражение вирусом или размножение бактерий. Застраховаться от них невозможно, особенно учитывая, что многие из этих факторов риска очень распространены. Бактерия Porphyromonas , которая стала изначально известной благодаря вызываемому ей периодонтиту (воспалению связок, удерживающих зуб в десне), встречается [376] Griffen A. L. et al. Prevalence of Porphyromonas gingivalis and periodontal health status // Journal of Clinical Microbiology. 1998 Nov; 36 (11): 3239–3242. у каждого четвертого человека в составе здоровой микрофлоры рта. А герпесом, по последним данных, заражены [377] Human Herpesviruses. Cambridge University Press, 2007. около 70 % людей. С этой точки зрения в зоне повышенного риска развития болезни Альцгеймера оказывается почти каждый из нас. И когда мы начинаем искать пути ее лечения, ситуация становится еще сложнее.