Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Перефразируя предыдущее определение, можно сказать, что возрастное заболевание – это такое, основным фактором риска для которого является возраст. Но одновременно с этим возрастные заболевания ускоряют старение, ведь они увеличивают риск умереть. Возникает замкнутый круг: возрастные болезни появляются вместе со старостью и в то же время сами приближают старость. Что здесь причина, а что следствие?

Ответ, по всей видимости, состоит в том, что и у старения в целом, и у каждого отдельного возрастного заболевания причины общие. В 2014 году международная группа геронтологов (в которую вошли и Клаудио Франчески, и Тони Висс-Кори, который занимается парабиозом и переливанием крови, и Юдит Кампизи, специалист по сенесцентным клеткам) выделила семь столпов [352] Kennedy et al. Geroscience: linking aging to chronic disease // Cell. 2014 Nov; 159 (4): 709–713. , на которых зиждется старение и которые становятся в той или иной степени причинами всех возрастных болезней:

1. Повреждение макромолекул. Все возрастные болезни начинаются с сенесцентных клеток, а старением клеток управляет внутренний мусор. Каждая точечная замена в ДНК, каждый лишний неверно свернутый белок или окисленный липид продвигают клетку в сторону остановки деления и превращения ее в неработающего "злобного соседа".

2. Потеря протеостаза. По аналогии с гомеостазом – постоянством внутренней среды организма, существует понятие "протеостаза" – постоянства состава и функций клеточных белков. Фактически оно означает контроль клеток за сворачиванием белков: клетке приходится следить, чтобы все белки внутри нее принимали необходимую для своей работы форму. Когда этот контроль утрачен, внутри и снаружи клеток начинают образовываться агрегаты из неправильно свернутых белков, что нередко заканчивается гибелью клеток. Мы встретимся с подобной ситуацией в разговоре о нейродегенеративных болезнях.

3. Эпигенетические изменения. По мере того как клетка взрослеет, набор метильных меток на ее нитях ДНК перестраивается. Вместе с этим одни гены приобретают активность, другие теряют – и все это вместе сказывается на работоспособности клетки и ее взаимодействии с соседями.

4. Истощение пула стволовых клеток. Несмотря на то что немногие ткани активно обновляются в течение жизни, с возрастом ремонт требуется всем. И в этот момент становится важным то, что некоторые органы – такие как головной мозг и поджелудочная железа – практически лишены стволовых клеток и не могут поддерживать полноценную работу. В других же тканях, где запасы значительны, как в коже и крови, стволовые клетки не столько исчезают, сколько меняют свои свойства. Например, теряют способность дифференцироваться в том или ином направлении, склоняются к симметричному делению и утрачивают разнообразие, уступая место клонам. Все это оказывается препятствием для починки возрастных повреждений, будь то поверхностная рана, инфаркт (гибель части клеток сердца) или нейродегенерация.

5. Изменение метаболизма. Нам еще предстоит подробно поговорить о роли, которую обмен веществ на уровне каждой отдельно взятой клетки играет в процессах старения, в следующей части книги. Но и в предыдущих главах я уже упоминала об изменениях в обмене веществ, которые возникают с возрастом – например, накопление жирных кислот и глюкозы в крови – и влекут за собой воспаление и прочие неприятности.

6. Воспаление. Какую бы возрастную болезнь мы ни взяли, везде найдутся следы воспаления. Некоторые вызваны им напрямую (например, артрит или хроническая обструктивная болезнь легких), другие связаны с ним опосредованно – через старение клеток или изменение концентрации гормонов (например, диабет или остеопороз). Так или иначе, любая часть старого организма вынуждена жить в условиях перманентного воспаления.

7. Адаптация к стрессу. Многие возрастные изменения в тканях или физиологии, которые со стороны могут показаться разрушительными, являются лишь реакцией на другие изменения. Например, разрастание стенки сердца, которое лишает его способности сильно сокращаться и ведет к сердечной недостаточности, возникает как компенсация гипертонии (чтобы желудочек не разорвался под давлением крови). А увеличение количества провоспалительных маркеров – лишь следствие прогрессирующей гибели клеток в тканях и накопления мусора.

Подобно тому, как старение вытекает из возрастных болезней и через них же проявляется, семь столпов тоже образуют замкнутый круг. Каждый из них связан со всеми остальными, и получившаяся система не имеет ни входа, ни выхода. Поэтому сложно сказать, какая из этих семи колонн несущая – судя по всему, бремя старости распределено по ним равномерно, а единого виновника всех невзгод попросту не существует. Зато у этого списка причин есть важная функция: он одновременно является перечнем критериев, по которому можно определить, насколько то или иное заболевание связано со старением. Например, рак или диабет удовлетворяют большинству этих пунктов, а депрессия – нет. Поэтому, несмотря на распространенность депрессии среди пожилых людей, ее нельзя считать возрастной болезнью, а скорее, побочным эффектом других заболеваний.

Среди множества возрастных болезней я выбрала одну, которая будет служить нам наглядным примером. Остальные, как бы сильно они ни различались по своим проявлениям, развиваются по тем же законам.

Наша модельная болезнь не самая распространенная: от нее страдает примерно [353] Гаврилова С. И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера: миф или реальность? // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии: материалы Второй Российской конференции (Москва, 18–20 октября 1999 г). – М.: Пульс, 1999. 4,5 % москвичей в возрасте от 65 до 74 лет и каждый третий [354] Alzheimer's association. 2018 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimer's & Dementia. 2018 Mar; 14 (3): 367–429. американец старше 85 лет. Но хоть болезнь Альцгеймера поражает меньше людей, чем атеросклероз или диабет, исследуют ее не менее интенсивно, а спорят о ней гораздо серьезнее. Дело в том, что от нее до сих пор нет лекарства. Немногие зарегистрированные препараты лишь смягчают симптомы, но не останавливают ее прогрессию. Именно поэтому спор о причинах и механизмах болезни Альцгеймера идет острее, чем о других возрастных заболеваниях. И в конечном счете этот спор сводится к тому, можем ли мы в принципе победить возрастную болезнь или только свести к минимуму ее проявления.

Вкратце болезнь Альцгеймера выглядит так: в ткани головного мозга образуются амилоидные бляшки – агрегаты короткого белка бета-амилоида. Эти скопления токсичны для нейронов и разрушают связи между ними, а затем и сами клетки. Начинается нейродегенерация. Сильнее всего страдают нейроны, специализирующиеся на выделении ацетилхолина – это одно из веществ (нейромедиаторов), с помощью которых нервные клетки передают друг другу сигналы. Ацетилхолин участвует в процессах внимания, мышления и памяти. Поэтому, когда его не хватает, развиваются характерные расстройства (деменция): афазия (потеря связности речи), апраксия (утрата простых бытовых навыков вроде завязывания шнурков или чистки зубов) и агнозия (трудности в распознавании предметов и людей).