Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Кандидатур на роль "переносчика молодости" у нас немало – столько же, сколько способов отличить молодую кровь от старой. Мы знаем, какие гормоны с возрастом накапливаются в крови, а какие, наоборот, из нее исчезают. Мы знаем, что длинные белки матрикса постепенно расщепляются на короткие фрагменты, которые попадают в кровь. Мы можем распознать старый организм по провоспалительным белкам и сигналам от сенесцентных клеток. Но как выяснить, какой именно из них действует на парабионта сильнее?

Сегодня модель гетерохронического парабиоза служит лишь отправной точкой для начала исследований. Современный вариант классического эксперимента выглядит примерно так: сначала с помощью парабиоза ученые оценивают, как молодой организм влияет на работу того или иного органа старого животного. Затем проверяют, действительно ли этим эффектом обладает именно кровь – для этого переливают плазму молодого животного, не соединяя кровеносные системы полностью. Наконец, после этого начинается поиск активно действующих веществ. Ученые подсчитывают, концентрация каких молекул в молодой и старой крови различается, а затем воздействуют ими по очереди на старый организм и проверяют, какая окажет желаемый эффект.

Первое вещество, которое предложили на роль переносчика молодости, – сигнальная молекула GDF11 (growth differentiation factor, то есть фактор роста и дифференцировки). Она влияет на рост и дифференцировку клеток-предшественников в тканях, а ее концентрация в крови снижается [331] Añón-Hidalgo J. et al. Circulating GDF11 levels are decreased with age but are unchanged with obesity and type 2 diabetes // Aging. 2019 Mar; 11 (6): 1733–1744. после 50 лет. Считается, что под действием GDF11 стволовые клетки в мышцах образуют [332] Sinha M. et al. Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle // Science. 2014 May; 344 (6184): 649–652. новые мышечные клетки, а не соединительнотканные, и таким образом она блокирует [333] Brack A. S. et al. Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis // Science. 2007 Aug; 317 (5839): 807–810. фиброз органов. В других исследованиях чудесному влиянию этой молекулы приписали еще восстановление [334] Loffredo F. S. et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy // Cell. 2013 May; 153 (4): 828–839. нормальной формы сердца (в старости его стенки утолщаются, чтобы выдержать повышенное давление) и рост сосудов [335] Katsimpardi L. et al. Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors // Science. 2014 May; 344 (6184): 630–634. . Правда, позже нашлись и противоречия [336] Egerman M. A. et al. GDF11 increases with age and inhibits skeletal muscle regeneration // Cell Metabolism. 2015 Jul; 22 (1): 164–174. : другие исследователи подсчитали, что концентрация GDF11 в тканях с возрастом, напротив, растет и запрещает размножение мышечных клеток. В чем здесь секрет, все еще непонятно. Возможно, в организме существует более одной разновидности молекулы GDF11 или же концентрация ее в крови изменяется другим образом, чем в тканях. Но пока разные группы ученых не договорятся между собой о том, что происходит с этим веществом в организме, едва ли стоит надеяться на его превращение в лекарство.

Еще одним кандидатом называют [337] Elabd C. et al. Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration // Nature Communications. 2014 Jun; 5: 4082. окситоцин – один из множества гормонов, содержание которых в крови с возрастом падает. Окситоцин производится в гипоталамусе и в основном регулирует процессы, связанные с размножением: возникновение сексуального влечения, беременность, роды и снижение тревоги в присутствии партнера или ребенка. Рецепторы к окситоцину обнаружили и на клетках-предшественниках мышц – и это означает, что у него могут быть неизвестные до сих пор функции. Но, чтобы проверить, связано ли действие гетерохронического парабиоза с окситоцином, необходимо, прежде чем сшивать животных вместе, заблокировать у них рецепторы к окситоцину или как-то нейтрализовать его действие, а потом уже проверить, изменится ли эффект от парабиоза. Но, в отличие от GDF11, такого эксперимента с ним еще не провели.

Наконец, самый успешный претендент [338] Castellano J. M. et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice // Nature. 2017 Apr; 544: 488–492. на роль омолаживающего вещества – белок TIMP. Его концентрация максимальна в пуповинной крови новорожденных, а потом постепенно падает. TIMP занимается тем, что блокирует активность металлопротеаз. Эти ферменты уже встречались на нашем пути, когда речь шла о внеклеточном матриксе – их в большом количестве выделяют сенесцентные клетки для перестройки ткани, чем провоцируют распад волокон матрикса. Поэтому TIMP мог бы предотвратить распад межклеточного вещества. По крайней мере, группе ученых из Стэнфорда удалось с его помощью частично восстановить когнитивные функции пожилых мышей: как в экспериментах [339] Villeda S. A. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice // Nature Medicine. 2014 May; 20: 659–663. с парабиозом, так и переливанием крови новорожденных детей и молодых людей.

Исследования парабиоза внесли существенный вклад в науку о старении, но пока не приблизили геронтологов к созданию таблетки от старости. В подавляющем большинстве экспериментов здоровье старших парабионтов действительно менялось к лучшему. У них становились [340] Baht G. S. et al. Exposure to a youthful circulation rejuvenates bone repair through modulation of β-catenin // Nature Communications. 2015 May; 6: 7131. прочнее кости, медленнее [341] Ghosh A. K., O'Brien M., Mau T., Qi N., Yung R. Adipose tissue senescence and inflammation in aging is reversed by the young milieu // The Journals of Gerontology: Series A. 2019 Nov; 74 (11): 1709–1715. копился жир и восстанавливалась [342] Liu A. et al. Young plasma reverses age‐dependent alterations in hepatic function through the restoration of autophagy // Aging Cell. 2017 Dec; 17 (1): e12708. поврежденная печень – все это говорит о том, что какие-то компоненты молодой крови можно рассматривать как лекарства от конкретных возрастных состояний.

Тем не менее ни в одном из этих экспериментов – кроме самых ранних работ 1972 года – не получилось настоящего продления жизни. В большинстве случаев исследователи работали с модельными животными, у которых искусственно вызывали какое-нибудь заболевание, будь то мышечная травма или разрушение оболочки нервов. Однако состояние этих животных больше напоминает острое заболевание, чем постепенное старение, поэтому сложно считать полученные в таких экспериментах результаты истинным омоложением.

Сила действия молодой крови тоже вызывает сомнения. Ученые из Беркли, которые занимались молекулой GDF11, писали о том [343] Rebo J. et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood // Nature Communications. 2016 Nov; 7: 13363. , что переливания крови на молодых животных оказывают куда более сильное влияние, чем на старых. Кроме того, нельзя исключать, что омолаживающий эффект вызван [344] См. п. 156. просто разбавлением старой крови: при вливании жидкости в ней падает концентрация "старых" веществ, например тех же провоспалительных белков. И если это так, то медицинским аналогом парабиоза могло бы стать разве что кровопускание, а лекарственного аналога может и вовсе не существовать.