Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

ИФР-1, как следует из названия, близкий родственник инсулина, они похожи по структуре и по функциям: инсулин побуждает клетки захватывать глюкозу из крови, поэтому у них становится больше энергии для строительства. И здесь тоже действует сложная система обратных связей: гормон роста снижает [308] Yakar S. et al. Inhibition of growth hormone action improves insulin sensitivity in liver IGF-1 – deficient mice // Journal of Clinical Investigations. 2004 Jan; 113 (1): 96–105. чувствительность клеток к инсулину и заставляет их расщеплять жиры (что сложнее, но эффективнее, чем питаться легкой добычей – глюкозой). А инсулин, наоборот, подавляет выделение гормона роста.

По окончании роста эта система начинает ломаться сразу в нескольких местах. Стареющий гипоталамус производит меньше [309] См. п. 157. стимулирующих сигналов. Клетки гипофиза становятся менее чувствительны к поощрениям гипоталамуса, но начинают сильнее прислушиваться к негативным влияниям – инсулина и жирных кислот. Инсулин запрещает производить гормон роста. Поэтому после 20 за каждые 10 лет его концентрация падает [310] Liu H.-H. & Li J.-J. Aging and dyslipidemia: a review of potential mechanisms // Ageing Research Reviews. 2015 Jan; 19: 43–52. на 14 %.

Жирные кислоты тоже действуют на гипофиз угнетающе: ведь если в крови много жирных кислот, то зачем заставлять клетки дополнительно расщеплять жиры? А с возрастом именно жирных кислот в крови становится больше. Вероятно, виной всему – старение жировой ткани. Сенесцентные клетки жира не могут справиться с хранением жирных кислот, поэтому их количество в крови возрастает. В ответ на это поджелудочная железа выделяет инсулин, чтобы заставить клетки жира забрать жирные кислоты обратно. Но, поскольку они справиться с этой задачей уже не в силах, концентрация жирных кислот так и не падает, инсулина становится все больше, а оба этих фактора снижают выделение гормона роста. И вслед за этим уже приходит весь набор возрастных проблем: атрофия мышц, хрупкость костей, истончение кожи, проблемы с заживлением ран и так далее.

Проблему с недостатком гормона роста можно было бы решить без особого труда – просто добавляя его в организм извне. Так в 1990-е годы возникла идея гормональной терапии старения: в пилотном исследовании людям старше 65 лет в течение полугода вводили [311] Rudman D. et al. Effects of human growth hormone in men over 60 years old // NEJM.. 1990 Jul; 323 (1): 1–6. гормон роста, чтобы поддерживать их организм в "молодом" состоянии. И некоторые улучшения действительно произошли: пациенты набрали мышечную массу и избавились от лишнего жира, в некоторых местах их кости стали плотнее, а кожа – толще.

Однако при ближайшем рассмотрении оказалось, что у этой идеи есть немало [312] Liu H. et al. Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly // Annals of Internal Medicine. 2007 Jan; 146 (2): 104–115. побочных эффектов. На фоне скромных успехов (вроде роста мышц) у пациентов возникли боли в суставах и туннельный синдром (защемление нервных волокон). Кроме того, в некоторых случаях избыток гормона роста подавлял работу инсулина слишком сильно и вызывал в клетках нечувствительность к этому гормону. А это состояние уже может привести к диабету II типа, который опасен тем, что его непросто вылечить до конца. В отличие от диабета I типа, который вызван разрушением поджелудочной железы, диабет II типа нельзя вылечить инъекцией инсулина: гормона в организме достаточно, просто клетки на него не реагируют.

Так или иначе, омолодить пожилых людей гормоном роста пока не удалось [313] Bartke A. Growth hormone and aging: A challenging controversy // Clinical Interventions in Aging.. 2008 Dec; 3 (4): 659–665. . Но проблема, кажется, не в самом гормоне – людям с естественным дефицитом, какой бывает при некоторых видах карликовости, при опухолях гипофиза или после травмы головы, гормон роста успешно помогает. А вот у стариков терапия почему-то не работает.

Возможно, проблема в том, что дефицит гормона роста в пожилом организме играет какую-то адаптивную роль. Можно представить себе, например, что приторможенная активность клеток помогает защитить [314] Horstman A. M., Dillon E. L., Urban R. J., Sheffield-More M. The role on androgens and estrogens on healthy aging and longevity // The Journals of Gerontology: Series A. 2012 Nov; 67 (11): 1140–1152. организм от более серьезных возрастных заболеваний – например, того же диабета II типа или рака. В таком случае обычной гормональной терапией обойтись не получится, и лучшее, на что можно рассчитывать, – это гормон роста в очень низких дозах, если у человека не повышен риск развития определенных болезней: например, нет семейной склонности к диабету.

В ситуации, когда расти уже не надо, а кругом одни опасности, логично сэкономить еще и на размножении, особенно учитывая, что после определенного возраста оно уже не пригодится. Поэтому сложная сеть половых гормонов тоже со временем теряет свой размах. Но проблема в том, что половые гормоны обеспечивают не только репродуктивную, но и физиологическую молодость и держат в тонусе большинство неполовых органов.

Основную ответственность за работу половых гормонов, как обычно, несет гипоталамус. Он отправляет команду (гонадотропин-рилизинг фактор) в гипофиз, а тот, как обычно, передает ее дальше. Гипофиз выделяет два сигнальных вещества: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Оба они действуют на половые железы – яичники и семенники, – но с разными последствиями. ФСГ подстегивает железы к росту и производству половых клеток. А ЛГ заставляет их выделять собственные половые гормоны. Семенники в основном производят тестостерон и андрогены, а яичники – эстрогены.

Впрочем, это правило не строгое: в небольших количествах в организме любого человека встречаются гормоны противоположного пола. Дело в том, что все половые гормоны похожи по химической структуре, а также родственны гормонам надпочечников, например кортизолу. В половых железах и андрогены, и эстрогены образуются [315] Miller W. L. & Auchus R. J. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders // Endocrinology Reviews. 2011 Feb; 32 (1): 81–151. из общего предшественника, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), который производят надпочечники. Поэтому каждая половая железа может производить не только "свои" гормоны.

С течением времени концентрация половых гормонов в крови падает. Например, тестостерон у мужчин начинает снижаться с 35–40 лет, и за каждый год они теряют по 1–3 %. Кто в этом виноват, до конца неясно. Возможно, – как и в других гормональных невзгодах – стоит обвинить гипоталамус. Или же дело в надпочечниках: они могут активно выделять либо ДГЭА, либо кортизол. В старом организме их баланс нарушен, тело живет в постоянном стрессе, и запрос на кортизол растет. А поскольку ДГЭА не хватает, то и производить половые гормоны не из чего.