Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Иммунологическая память – феномен, безусловно, полезный – с возрастом создает в ткани неравенство. Те лимфоциты, которым довелось в течение жизни встретить "свой" антиген, размножились и образовали клоны. Другим клеткам повезло меньше, например, потому что "их" антиген не встречается в природе или потому что они специализируются на яде редкой тропической бактерии, с которой не встречается среднестатистический европеец. Так или иначе, одни клетки остаются в меньшинстве, а клоны других захватывают организм. Особенно удачно это получается [287] Franceschi C. et al. Inflammaging 2018: An update and a model // Seminars in Immunology. 2018 Dec; 40: 1–5. у тех лимфоцитов, которые охотятся за распространенными вирусами – например, цитомегаловирусом. Этим вирусом заражено, вероятно, около половины [288] Lachmann R. et al. Cytomegalovirus (CMV) seroprevalence in the adult population of Germany // PLOS One. 2018 Jul; 13 (7): e0200267. людей на планете, но подсчитать точную цифру сложно, поскольку у большинства он никак себя не проявляет. Несмотря на это, клоны лимфоцитов, который специализируются на этом вирусе, есть у многих из нас.

Но клональная экспансия чревата не только снижением разнообразия в войске. Судя по всему, "взрослые" лимфоциты тормозят [289] Avivi I. et al. Depletion of B cells rejuvenates the peripheral B‐cell compartment but is insufficient to restore immune competence in aging // Aging Cell. 2019 May; 18 (4): e12959. развитие молодых, выделяя сигнальные вещества, которые подавляют их размножение и активацию. С одной стороны, это логично: зачем тратить ресурсы на новых воинов, если и старых уже достаточно? С другой стороны, когда все старые клетки – одинаковой специализации, вся система работает хуже.

Очень показательно, что происходит в организме при химиотерапии: часть клеток, включая старые клоны, гибнет, зато оставшиеся в живых молодые В-клетки вновь обретают способность реагировать на антиген, а в красном костном мозге возобновляется производство новых В-лимфоцитов. Таким образом, удаление старых клеток позволяет снять блок на размножение молодых и дать им дорогу (мы еще вернемся к этому феномену в главе "Виноват рак", когда речь пойдет о сенолитиках – препаратах, уничтожающих сенесцентные клетки). Правда, восстановить активность иммунитета в целом химиотерапия все-таки не позволяет, поскольку возрастные изменения касаются не только разнообразия В-клеток.

Таким образом, хоть активность отдельно взятых клеток со временем падает, иммунитет пожилого человека не бездействует. Просто приобретенный иммунный ответ постепенно уступает дорогу врожденному. Макрофаги и гранулоциты работают серьезнее, чем лимфоциты, и даже стволовая клетка крови чаще производит первых, чем вторых. Иммунитет не теряет своих функций полностью, а перестраивается на другой, "старый" режим работы (в англоязычной научной литературе для этого есть отдельный термин "immunosenescence"): его взгляд обращается внутрь организма, высвечивая не интервентов извне, а подозрительных личностей среди собственных граждан. С упорством, достойным лучшего применения, организм борется с самим собой.

До сих пор мы говорили о воспалении как о безусловно неприятном для организма и разрушительном процессе. Тем не менее феномен долгожителей снова опровергает эту точку зрения. Несмотря на то что в их организме происходят те же процессы, что и у других стариков, – мутации копятся, бактерии сменяют друг друга, появляются новые антигены – они не страдают [290] См. п. 134. аутоиммунными заболеваниями. Хотя у них, как и у других пожилых людей, в крови довольно много провоспалительных белков, диабет, сердечно-сосудистые болезни и рак приходят к ним позже или вообще обходят стороной. Возможно, их пример свидетельствует о том, что старческое воспаление тоже может быть для чего-то полезно.

Одно из возможных объяснений этого феномена состоит в том, что воспаление способствует перестройке тканей. Сенесцентные клетки выделяют белки SASP для обновления матрикса и клеточного состава в целом, иммунные клетки поглощают обломки белков и останки клеток. Пока этот механизм не вышел за рамки отдельного органа, ничего вредного в нем нет. Наоборот, возможно, именно он помогает долгожителям избегать возрастных болезней.

Возможно также и то, что воспаление держит ткани долгожителей в тонусе. Под действием провоспалительных белков клетки меньше едят и реже размножаются, отсюда ниже риск развития опухолей. Наконец, третья возможная польза от воспаленного старения заключается в том, что аутоиммунитет работает как защитный механизм [291] См. п. 143. . Антитела к собственным антигенам организма, с одной стороны, помогают убирать межклеточный мусор, а с другой – могут закрывать собой антигены и прятать их от иммунной системы.

Какой бы из вариантов ни оказался ближе к истине, все они работают при одном условии – что воспаление не захватывает организм целиком. А это значит, что у долгожителей одновременно должна работать и другая система – противодействия воспалению [292] Franceschi C. et al. Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans // Mechanisms of Ageing and Development. 2007 Jan; 128 (1): 92–105. . Подобно тому, как в крови одновременно работают системы образования и расщепления тромбов, чтобы поддерживать кровь в не слишком жидком и не чересчур густом состоянии, иммунная система должна поддерживать баланс между про- и противовоспалительными белками. Для этого необходима здоровая жировая ткань, активно работающие железы (мы поговорим об этом подробнее в следующей главе) и разнообразие кишечных микробов.

Отучить иммунную систему бросаться на собственные клетки практически невозможно – мы не можем запретить клеткам мутировать и звать врожденный иммунитет на помощь. Но есть и еще один фактор, который заставляет иммунную систему делать стойку даже в отсутствие инфекции или внутренних поломок. И вот с ним мы уже могли бы побороться.

Это, как ни удивительно, еда. Мы обычно воспринимаем пищу как безусловно полезную для организма вещь, но таковой она становится только после того, как пройдет множество досмотров и проверок: во рту, в кишечнике, в стенке кишечника, в печени и так далее. А изначально в еде кроется множество опасностей, от ядовитых веществ до бактерий. Кто знает, что попадется на этот раз? Поэтому после того, как в крови появляются питательные вещества, иммунитет приходит в боевую готовность – возникает метаболическое воспаление (оно же мета-воспаление, metinflammation).

Сигналом о прибытии еды в организм служат липиды [293] См. п. 136. . Когда их становится много, они связываются с рецепторами для бактериальных липидов на поверхности макрофагов и клеток стенки сосудов. В ответ на это клетки выделяют провоспалительные сигналы, а стенки сосудов покрываются специальными белками, к которым прилипают иммунные клетки, чтобы пробраться внутрь тканей.