Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

В роли датчиков в клетках выступают сенсорные молекулы, которые, как правило, закреплены в мембране и распознают конкретные образы патогенности: характерный белок, углевод, липид или нуклеиновую кислоту. Иногда их можно найти и внутри клеток: там они помогают заметить вирусную ДНК или РНК, или вышедший из-под контроля ретротранспозон.

Сенсорами оборудованы множество клеток организма. Среди них есть и те, кто не имеет прямого отношения к иммунной системе, например клетки жира или стенки сосудов. Они не способны в одиночку нейтрализовать врага, но могут выделить ряд сигнальных молекул – провоспалительных белков. Эти белки, в свою очередь, изменяют проницаемость сосудов (чтобы иммунным клеткам было легче пробраться внутрь тканей) и вязкость крови (чтобы заткнуть дырку в сосуде), а также могут заставить размножаться или двигаться сами иммунные клетки, привлекая их в очаг повреждения.

На чужеродные молекулы реагируют и профессиональные иммунные клетки, главная функция которых – разбор завалов и истребление паразитов. Это, например, макрофаги, клетки-пожиратели. При встрече с носителем образа патогенности или внеклеточным мусором они фагоцитируют его, то есть поглощают целиком. Другая группа иммунных клеток – гранулоциты – в присутствии образа патогенности выбрасывают в окружающее пространство вещества, токсичные для бактерий или червей. Вместе макрофаги и гранулоциты составляют систему врожденного иммунитета, который работает одинаково у всех здоровых людей и не зависит от их жизненного опыта и перенесенных ранее болезней.

Какие бы подозрительные вещества ни попали в ткань и какие бы клетки на них ни среагировали, клетки врожденного иммунитета запускают воспаление – боевые действия иммунной системы. Иммунные клетки размножаются, подбадривают друг друга сигнальными молекулами и выделяют токсичные для противника вещества. Но беда любой войны в том, что от нее страдает мирное население.

Атакуя противника, иммунные клетки производят огромное количество активных форм кислорода. Они рассчитывают, что смогут плотно прилипнуть к клетке-патогену и выплеснуть свой яд прицельно на нее. Но герметизация не всегда срабатывает, и свободные радикалы то и дело утекают в окружающее пространство, где начинают уничтожать мембраны ни в чем не повинных клеток ткани. Поэтому любое воспаление сопровождается жертвами среди мирных граждан. А те, кому досталось лишь немного активных форм кислорода, могут остаться в живых, но преждевременно состариться – то есть превратиться в сенесцентные клетки со всеми вытекающими последствиями.

Поэтому каждое воспаление, каждая схватка с противником приближает старость ткани. И если в молодом органе старых клеток не так уж много, а солдаты врожденного иммунитета заглядывают туда не так уж часто, то с возрастом соотношение сил изменяется.

По мере того как клетки стареют, гибнут или разрушают межклеточное вещество, в организме становится все больше молекул из черного списка, на которые тут же делает стойку врожденный иммунитет. Этот феномен Клаудио Франчески окрестил [279] Franceschi C., Garagnani P., Vitale G., Capri M., Salvioli S. Inflammaging and "garb-aging" // Trends in Endocrinology & Museum. 2017 Mar; 28 (3): 199–212. "garb-aging" (дословно "мусорное старение", от английских слов "garbage" – мусор и "aging" – старение): клетки гибнут все чаще, межклеточный мусор копится, растет концентрация стрессорных молекул, на которые иммунная система реагирует [280] Franceschi C., Garagnani P., Parini P., Giuliani C., Santoro A. Inflammaging: a new immune – metabolic viewpoint for age-related diseases // Nature Reviews Endocrinology. 2018 Jul; 14: 576–590. как на паразитов. Вдобавок сенесцентные клетки выделяют белки SASP и завлекают иммунные клетки в ткани.

В результате в организме развивается хроническое воспаление, причем стерильное, поскольку никакие возбудители инфекций в этой битве не участвуют. В тканях задерживается все больше макрофагов, а в крови растет [281] См. п. 134. концентрация провоспалительных белков – интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа. По аналогии с "мусорным старением" эту ситуацию можно назвать [282] Franceschi C. et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence // Annals of the New York Academy of Sciences. 2006 Jan; 908 (1): 244–254. "воспаленным старением" – "inflammaging" (от английского слова "inflammation" – воспаление, еще один термин от Франчески): старческое воспаление, старение как непрерывная война.

Клетки врожденного иммунитета (гранулоциты и макрофаги) действуют, как отряд полицейских – с одной ориентировкой на всех. Те, кого нет в их черном списке, по умолчанию считаются друзьями. Такая система хорошо работает против регулярных набегов привычных бактерий, но оказывается бесполезна против незнакомых паразитов, ядов или опухоли – группы клеток, которые отличаются от соседей лишь несколькими мутантными белками.

Поэтому позвоночные животные завели себе еще один вид внутренних войск – Т- и В-лимфоциты, которые вместе отвечают за приобретенный иммунитет. Они ведут себя строго противоположным образом: реагируют на незнакомые молекулы и игнорируют привычные антигены. При этом у каждой клетки приобретенного иммунитета есть собственная ориентировка: она способна распознать только один антиген или похожие на него молекулы. Все остальные молекулы, в том числе и образы патогенности, сами по себе на нее не действуют. Но лимфоцитов в иммунных войсках столько, что среди них найдутся специалисты по любому антигену, который попадет в организм, и даже по таким молекулам, которых вовсе нет в природе.

Почему в таком случае лимфоциты не реагируют на антигены своего собственного организма? Дело в том, что они проходят суровый отбор. На первом этапе в специальных кроветворных органах – тимусе (вилочковой железе) для Т-клеток и красном костном мозге для В-клеток – образуется множество клеток-новичков. Каждый юный лимфоцит перестраивает гены, кодирующие его белок-рецептор, уникальным образом. В результате получаются миллионы клеток, каждая из которых умеет распознавать какую-то случайную молекулу.

Следующий шаг – убить всех потенциально опасных бойцов. Для этого специальные клетки в тимусе и красном костном мозге производят самые разные белки, которые закодированы в их генах, и показывают их юным лимфоцитам. Те, кто отреагировал и распознал эти белки, погибают, а все остальные созревают и становятся профессиональными воинами.

Эта система отбора довольно расточительна – иммунное войско лишается почти 90 % своего изначального состава. Взамен оно приобретает важное свойство: толерантность к антигенам собственного организма. Если этот механизм по каким-то причинам не работает, у человека развиваются аутоиммунные болезни – такие, например, как рассеянный склероз (атака на миелиновые оболочки нейронов) или системная красная волчанка (атака на молекулы ДНК в крови).