Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Выпустившись из военных академий, лимфоциты-специалисты расходятся по тканям и органам. Дальнейшая тактика боя зависит от типа лимфоцита. Т- и В-клетки стреляют по разным мишеням. В-клетка реагирует на отдельные антигены, которые встречает в тканях, и в ответ выделяет антитела, молекулы о двух концах. Одним они связываются с антигеном, чтобы удержать молекулу и нейтрализовать ее, если это, например, бактериальный яд. Противоположный конец служит как черная метка для клеток врожденного иммунитета. Они могут за него ухватиться и проглотить пару "антиген – антитело", если она плавает сама по себе. Если же антитела налипли на поверхность бактерии или червя – это прямой сигнал для атаки.

Т-клетка действует иначе. Она тоже распознает один-единственный антиген, но не в растворе, а на поверхности других клеток. Мембраны всех клеток организма несут на себе специальные белки – главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex, МНС). Они работают как декларация о собственности: с их помощью клетка выставляет на поверхность фрагменты всех своих белков. А Т-лимфоцит, подойдя снаружи, может увидеть, что у клетки внутри: не спрятался ли там вирус и не образовались ли там мутантные белки, которые могут превратить клетку в опухолевую. Если на поверхности клетки Т-лимфоцит замечает подозрительные белки, то плотно прилипает к жертве, проделывает в ее мембране дыру и сквозь нее впрыскивает вещества, которые вызывают апоптоз, то есть заставляют клетку покончить с собой.

Несмотря на то что и Т-, и В-клетки приучены не обращать внимания на другие клетки организма, с возрастом расстановка сил меняется. Когда их обучали, их тренировали на здоровых белках, однако в стареющих тканях появляются мутантные клетки. Они не всегда превращаются в опухоли, но то и дело производят сломанные или неправильно собранные белки. А поскольку для приобретенного иммунитета "незнакомец" означает "враг", то незадачливые клетки могут оказаться под прицелом.

Меняется и обстановка в тканях. Лимфоциты, как бы жестоки они ни были, стреляют только по команде. Они постоянно находятся под действием сигналов извне: про- и противовоспалительных белков, которые выделяют другие клетки. Баланс этих сигналов и определяет силу иммунного ответа. Поэтому, если, скажем, Т-клетка встречает в недрах организма "свой" антиген, но не получает никаких стимулирующих сигналов, то она не бросается в атаку, а, напротив, впадает в подавленное состояние – анергию. Это еще один механизм создания толерантности. Как и любая живая система, иммунная клетка может промахнуться и связаться с неправильной молекулой. Однако у нее есть шанс исправить ошибку: оглядеться – если нет сигналов от окружающих о том, что в организме идет война, атаковать не стоит.

Но в старой ткани обстановка не располагает к спокойствию. Вокруг развивается воспаление, макрофаги ползают по клеточным завалам и постоянно выделяют сигнальные провоспалительные вещества. У лимфоцитов не остается шанса проигнорировать незнакомца, и они бросаются в аутоиммунную [283] Salminen A. et al. Activation of innate immunity system during aging: NF-kB signaling is the molecular culprit of inflamm-aging // Ageing Research Reviews. 2008 Apr; 7 (2): 83–105. атаку. Поэтому в старом организме нет преобладающего направления аутоиммунной агрессии, все ткани воспалены и рискуют примерно одинаково. И многие возрастные заболевания имеют среди прочего аутоиммунную составляющую, как, например, воспаление суставов или атеросклероз.

Иммунные клетки старого организма в чем-то напоминают некоторых старых людей, которые не способны усвоить новую информацию и по умолчанию злобно реагируют на незнакомцев. Такая стратегия поведения приводит к тому, что старый организм не способен больше узнать себя в зеркале иммунитета. Старение с точки зрения иммунной системы – это размывание границ между своим и чужим. Это состояние, когда "личность" организма изменяется быстрее, чем он успевает принять новый образ себя.

С течением времени меняются не только мишени, по которым бьет иммунитет, но и расстановка сил в иммунном войске. Количество взрослых иммунных клеток в основном остается неизменным, но работают они хуже. Старые лимфоциты реже размножаются [284] См. п. 139. , их сложно активировать и еще сложнее убить – как и сенесцентные клетки других тканей, они приобретают устойчивость к апоптозу. Клетки врожденного иммунитета тоже слабеют [285] Pinti M. et al. Aging of the immune system: Focus on inflammation and vaccination // European Journal of Immunology. 2016 Sep; 46 (10): 2286–2301. – все хуже выполняют свои обязанности и медленнее ползают. Возможно, именно поэтому они накапливаются в стареющих тканях – им просто сложно вернуться домой, в органы иммунной системы.

Запасы бойцов, как и в остальных тканях, иссякают со временем. Стволовая клетка крови, из которой образуются иммунные клетки, а также предшественники эритроцитов и тромбоцитов, с возрастом делится реже [286] Johnson N. D. & Conneely K. N. The role of DNA methylation and hydroxymethylation in immunosenescence // Ageing Research Reviews. 2019 May; 51: 11–23. . Поэтому становится меньше "наивных", молодых лимфоцитов, которые еще не встречались с антигеном. С возрастом окончательно перестает работать тимус – "военная академия" для Т-клеток. Активно поставляя новобранцев в начале жизни человека, к 15 годам тимус в существенной степени замещается жировой тканью, а после 70 лет от лимфоидной ткани в нем остаются только следы. Становится некому образовывать новые клетки и выбирать из них наименее опасные, поэтому приобретенный иммунитет работает все хуже – например, пожилые люди тяжелее переносят сезонные инфекции, чем молодые.

Вдобавок ко всему в иммунной системе, как и в других тканях, начинают доминировать избранные клоны. Но если в эпидермисе кожи это было следствием активной конкуренции, когда клетки сражались друг с другом за место на базальной мембране, то здесь это происходит естественным путем. Каждая битва Т- и В-клеток со своим антигеном не проходит бесследно. Встретившись с антигеном, клетка размножается, создавая клон – группу клеток с одинаковой специализацией. Все они атакуют свою цель, но по окончании сражения не погибают, а остаются в организме до конца его жизни.

Так формируется иммунологическая память. В следующий раз, когда та же самая бактерия или тот же вирус окажутся в крови, не нужно будет ждать, пока одна-единственная клетка-специалист до них доберется. Наготове будут уже сотни и тысячи В- и Т-клеток памяти, которые приходят на помощь по первому зову, и вторая встреча с антигеном пройдет намного быстрее, чем первая. Именно поэтому большинство людей, перенесших ветряную оспу, второй раз заболеть не могут: клетки памяти уничтожают вирус быстрее, чем он успевает размножиться.