Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Многолетнее сосуществование человека и толпы его микроскопических поселенцев с течением времени оказывается под угрозой. Вслед за старением организма меняется характер пищи и работа кишечника, что запускает перестройку микробного сообщества. На смену привычным видам приходят новые, и задача потенциального долгожителя – договориться с ними. Мы до сих пор не знаем, как именно организм 105-летних людей с этим справляется, и тем сложнее придумать, как бы установить такую же демократию внутри каждого из нас.

Возможно, все дело в генах – и даже не столько в генетических причинах долголетия как такового, сколько в совместимости человека с бактериями. Можно представить, что здесь происходит то же, что и с аллергиями. Гиперчувствительность иммунитета к определенным веществам наследуется – почему бы не наследоваться и толерантности к тем или иным микробам или просто особенностям иммунной системы кишечника? Точно так же могли бы передаваться по наследству способность переваривать определенную еду или наличие на клетках кишечника специальных молекул, за которые микробам проще держаться, – все это давало бы фору некоторым видам бактерий и могло бы обеспечить человеку разнообразие соседей в старости.

И действительно, некоторые взаимосвязи просматриваются. Например, недавно ученые подсчитали [274] См. п. 103. , что наличие или отсутствие определенных вариантов генов у человека позволяет объяснить примерно 10 % бактериального разнообразия в его кишечнике. Это кажется скромной цифрой, однако другие факторы, которые мы привычно связываем с особенностями пищеварения – пол, возраст, индекс массы тела и пищевые привычки, – в той же работе помогли объяснить лишь 9 % состава микробного сообщества.

Позаимствовать гены у долгожителей мы пока не в силах, зато, возможно, они могли бы поделиться с нами своими микробами. Фекальные трансплантации, то есть пересадки кишечных бактерий, пока еще никто не рассматривает как средство для продления жизни людям, однако их уже проверяют на животных. Иногда успешно – например, известно, что перенос бактерий от молодых мышей в кишечник старых способен восстановить [275] Stebegg M. et al. Heterochronic faecal transplantation boosts gut germinal centres in aged mice // Nature Communications. 2019 Jun; 10: 2443. активность их иммунной системы и продлить жизнь [276] Bárcena. C. et al. Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice // Nature Medicine. 2019 Jul; 25: 1234–1242. ускоренно стареющим мышам (которые служат моделью человеческой прогерии).

Интересно, кстати, что в недавнем исследовании пересадка микробов в обратном направлении – от старых мышей молодым – заставила размножаться [277] См. п. 123. нервные клетки в молодом мозге. Это еще один аргумент в пользу того, что старые микробы необязательно ухудшают состояние организма, а могут, наоборот, ему помогать. В этом же эксперименте ученые заодно обнаружили, что подсадные микробы выделяли большое количество бутирата – той самой жирной кислоты, которая стимулирует работу и человеческого мозга тоже.

Возможно, есть и другой способ завести себе полезных микробов, не дожидаясь пересадки от долгожителей, – подкармливать бактерий их любимой едой. В таком случае решением может стать средиземноморская диета, которой придерживается, например, большинство итальянских долгожителей. В ней много овощей и фруктов, снабжающих микробов пищевыми волокнами – теми самыми, ради которых человек и вступил в симбиоз с кишечными бактериями и из которых в кишечнике получается бутират и другие жирные кислоты.

В детстве мне казался очень смешным анекдот про алкоголика, который утром с похмелья с недоверием смотрит в зеркало. "Вася? – спрашивает он у отражения. – Петя? А-а-а, Коля!"

Спустя много лет я нашла у него второй смысл. Идентификация "личности" – серьезная проблема, которая встает перед любым многоклеточным организмом: как вычислить чужаков среди множества клеток? Поэтому мы обзавелись специальной системой, которая умеет отделять непосредственно "личность" организма от пришельцев извне. С точки зрения иммунитета детали строения внутренних органов или особенности политических взглядов не имеют никакого отношения к идентичности человека. Значение имеет только набор молекул, из которых этот человек состоит.

Однако с возрастом эти молекулы меняются, а вслед за ними меняются и клетки. Иммунная система обнаруживает, что в ее владениях завелись чужаки, и открывает огонь на поражение. Начинается противостояние: иммунные клетки против всех остальных. И если на уровне отдельных тканей или микробных сообществ старение выглядит как революция, то уровнем выше – когда ткань идет против ткани – разворачивается буквально гражданская война.

Для того чтобы засечь интервента, иммунным клеткам необязательно сталкиваться с ним нос к носу и определять, кто он такой, с точностью до вида. Достаточно уловить его следы – антигены, то есть чужеродные молекулы, которые обычно в организме не встречаются.

К счастью, многие паразиты человека похожи по молекулярному составу друг на друга. Например, у бактерий клетки окружены особой структурой – клеточной стенкой, которая сильно отличается от мембраны животных клеток. И, если в крови человека появились фрагменты клеточной стенки – липополисахарид или липотейхоевая кислота, – можно смело бить иммунную тревогу. Точно так же многие вирусные частицы содержат одноцепочечную молекулу ДНК или двуцепочечную РНК, разные паразитические черви покрыты похожей кутикулой, одноклеточные патогены выделяют токсины – и все это становится образами патогенности, характерными признаками, по которым иммунная система узнает врага.

Но работа иммунитета не сводится к расправе с паразитами. Чтобы поддерживать спокойствие среди простых граждан – клеток в тканях, – иммунные клетки нередко берут на себя роль мусорщиков и спасателей, расчищая завалы в местах массовой клеточной гибели. Поэтому иммунной системе необходимо распознавать мертвые клетки и их обломки, чтобы определить место происшествия и забить тревогу.

Самый простой способ узнать о смерти клетки – уловить ее содержимое, которое в норме не попадает в кровь. Такие внутриклеточные вещества, которые служат сигналами тревоги, называют стрессорными, или аларминами. Это может быть [278] Franceschi C. & Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases // The Journals of Gerontology: Series A. 2014 Jun; 69 (suppl 1): S4–S9. АТФ (энергетическая "валюта" клетки), янтарная кислота (тоже внутриклеточный продукт обмена веществ) или белки, ответственные за упаковку ДНК в ядре. Особенно удобно, что многие из аларминов похожи на образы патогенности: например, ДНК или некоторые фосфолипиды из мембраны митохондрий по сути своей бактериальные, так как митохондрия – это бывшая бактерия. Поэтому, чтобы распознать внешнее вторжение и внутренние поломки, можно использовать общую систему датчиков.