Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

На другом конце "провода" – клетки, которые принимают сигнал, то есть реагируют на гормон. Чтобы воспринять послание, они должны быть достаточно чувствительны, то есть иметь на поверхности рецепторы для этого гормона. Бесчувственные же клетки останутся глухи к любым посланиям, сколько их не отправляй по кровеносным проводам.

Примером такой многоступенчатой организации может служить гормональная реакция на стресс [298] Yiallouris A. et al. Adrenal aging and its implications on stress responsiveness in human // Frontiers in Endocrinology, 2019 Feb; 10: 54. . На внутриклеточном уровне стресс – это атака токсичных веществ, а в масштабах целого организма – просто опасность, локальная (приближающийся хищник) или хроническая (жизнь в тяжелых условиях). Так или иначе, любой стресс запускает симпатическую нервную систему (один из "бессознательных" филиалов нервной системы), которая рассылает по организму сигналы бедствия. Под ее действием дыхание становится чаще, сердце бьется сильнее, а мозг начинает выделять стресс-гормоны.

Первой железой, которая реагирует на сигнал бедствия, становится гипоталамус – участок промежуточного мозга. Он выделяет в кровь кортикотропин-рилизинг фактор – гормон, который служит приказом для нижестоящей железы, гипофиза. Гипофиз – это еще одна железа промежуточного мозга, та самая, которую профессор Преображенский считал главой желез и пересадил Шарику, чтобы сделать из него человека. Если бы профессор знал эндокринологию на современном уровне, то выбрал бы, конечно, гипоталамус как главного в этой иерархии.

Гипофиз в ответ на приказ сверху выделяет адренокортикотропный гормон (АКТГ), который путешествует по крови до самых надпочечников – маленьких наростов на поверхности почек. И уже они выбрасывают в кровь главный стресс-гормон – кортизол, который, в свою очередь, включает аварийный режим во всех органах, от мышц до головного мозга.

Почему первый, кто почувствовал опасность (гипоталамус), не может напрямую включить сирену (надпочечники), чтобы она подала сигнал бедствия (кортизол)? Зачем нужна такая хитрая иерархия? Ровно для того, чтобы панику в любой момент можно было остановить. Чем больше у системы промежуточных точек, тем тоньше она реагирует на изменения обстоятельств. Система "гипоталамус – гипофиз – надпочечники – кортизол" работает эффективно только благодаря отрицательной обратной связи. АКТГ из гипофиза частично попадает обратно в гипоталамус и тормозит выделение кортикотропин-рилизинг фактора. Кортизол из надпочечников блокирует активность одновременно и гипоталамуса, и гипофиза. Поэтому маховик не раскручивается бесконечно, и организм получает только ограниченную "дозу стресса".

С возрастом система взаимодействия желез распадается, вместо четкой передачи сигнала возникает испорченный телефон. Некоторые ученые считают, что во всем виноваты проблемы в гипоталамусе – так звучит нейроэндокринная теория старения. По крайней мере, если заблокировать [299] Zhang G. et al. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-kB and GnRH // Nature. 2013 May; 497: 211–216. белки, которые отвечают за реакцию на воспаление в клетках гипоталамуса, мыши живут на 20 % дольше. Впрочем, едва ли стоит винить [300] Galkin F., Zhang B., Dmitriev S. E., Gladyshev V. N. Reversibility of irreversible aging // Ageing Research Reviews. 2019 Jan; 49: 104–114. во всем один-единственный орган – остальные тоже вносят свой вклад в разрушение гормонального дерева.

Гипофиз со временем начинает [301] Mechanisms in endocrinology: Aging and anti-aging: a Combo-Endocrinology overview // European Journal of Endocrinology. 2017 Jun; 176 (6): R283–R308. более ответственно относиться к приказам гипоталамуса и выделяет больше АКТГ. В то же время оба они теряют чувствительность к кортизолу – то ли потому, что рецепторы исчезают с поверхности клеток, то ли потому, что кортизол до них не доходит и отфильтровывается где-то в пути. В результате обратная связь отключается [302] Franceschi C. et al. Do men and women follow different trajectories to reach extreme longevity? // Aging Clinical and Experimental Research. 2000; 12: 77–84. , сирена ревет без перерыва на еду и сон, и количество кортизола в пожилом организме неуклонно растет.

Стареющий организм постоянно живет в стрессе, который он сам себе создал: незнакомые микробы, воинствующий иммунитет, вместо рабочих тканей – жир, сенесцентные клетки и рубцы. А это значит, что, как во время любой другой опасности, нужно запретить нецелевой расход ресурсов – например, на построение костей [303] Almeida M. Aging mechanisms in bone // BoneKEy Reports. 2012 Jul; 1 (7): 102. . Также не стоит тратить силы [304] Vitale G., Cesari M., Mari D. Aging of the endocrine system and its potential impact on sarcopenia // European Journal of Internal Medicine. 2016 Nov; 35: 10–15. на рост мышц, лучше, наоборот, расщеплять в них белки и получать больше энергии. Наконец, в условиях внешней опасности нужно утихомирить внутренние распри, которые тоже отнимают силы, – поэтому и иммунная система лишается поддержки организма: кортизол снижает [305] Buford T. W. & Willoughby D. S. Impact of DHEA (S) and cortisol on immune function in aging: a brief review // Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. 2008 Apr; 33 (3): 429–433. выделение провоспалительных белков.

А поскольку обратная связь не работает и стрессовая ситуация никогда не заканчивается, то ткани изнашиваются: кости разваливаются (остеопороз), мышцы атрофируются (саркопения), а иммунная система сбавляет обороты. Так или иначе, высокие уровни кортизола никому на пользу не идут. Поэтому неудивительно, что в крови долгожителей [306] Lai J. C. L. & Lee D. Y. H. Network cultivation, diurnal cortisol and biological ageing: The rejuvenation hypothesis // Medical Hypotheses. 2019 Jan; 122: 1–4. его, как правило, немного. Мы, правда, знаем не так много способов избавиться от кортизола, но есть данные о том, что этому способствует активное вовлечение пожилых людей в жизнь общества. Вероятно, этим отчасти объясняются советы от обитателей "голубых зон" стараться жить до старости в кругу друзей и близких – секрет может быть не в социальности как таковой, а в том, чтобы избавиться хотя бы от внешнего хронического стресса [307] См. п. 154. .

Второе дерево, которое начинает со временем хрустеть и ломаться, – сигнальный путь гормона роста. Весь молодой организм – фактически дело его рук. Без него человек, конечно, развивается, но не может достичь нормальных размеров – как это бывает у большинства карликов. За этим процессом тоже стоит сложная система регуляции.

Во главе, как всегда, стоит гипоталамус, который выделяет соматотропин-рилизинг фактор. По его сигналу гипофиз производит собственно гормон роста (соматотропин), а тот уже связывается с рецепторами по всему организму, призывая клетки расти, то есть синтезировать белки и размножаться. В печени гормон роста запускает производство еще одного вещества, которое не сразу признали гормоном, – инсулиноподобного фактора роста – 1 (ИФР-1), и этот белок продолжает его дело, заставляя клетки строить белки и жиры.