Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Таким образом, задача "выявить главную причину старения" изначально обречена на провал. Если бы такая причина существовала, то существовал бы и один-единственный способ остановить старение организмов, причем он сразу продлевал бы им жизнь во много раз. Тем не менее никаких сильнодействующих способов науке пока неизвестно, зато есть множество методик, которые позволяют немного (обычно около 30–50 % у мышей, в 2–10 раз у беспозвоночных) продлить существование модельных животных. Это подтверждает идею Гладышева о том, что все дощечки в бочке примерно одинаковой длины.

В следующих главах я расскажу об основных теориях старения и том, какие решения они предлагают для продления жизни. Для простоты рассказа я объединила их в четыре группы: одна рассматривает старение как неизбежность, вторая – как защиту, третья – как программу, а четвертая – как побочный эффект молодости.

Помимо удивительно молодых сосудов, моя мама примечательна своей способностью носить одежду десятилетиями. Я не знаю, как она это делает, но вещи, которые старше меня, у нее до сих пор выглядят как новые. Ни пятен, ни дырок, ни потертостей, – как будто время обходит их стороной. Когда ей надоедает их носить – спустя 20 или 30 лет, – она отдает их мне, и они быстро теряют свои чудесные свойства.

В этой главе мы поговорим о первой группе теорий старения, которая по-английски называется "wear and tear", то есть износ и распад. Признаки деградации можно искать на самых разных уровнях в организме: от отдельных молекул (мутации в ДНК, перекрестные сшивки в белках, окисление липидов) до работы отдельных органов (например, гипоталамуса). И в большинстве случаев такой подход к старению выглядит довольно пессимистичным: если старость – это постепенное разрушение тела на всех уровнях, то непонятно, как ее наступление можно остановить.

Тем не менее разным животным это удается в разной мере. Кто-то носит свое тело, как моя мама – одежду, то есть десятилетиями, а у кого-то оно не выдерживает и пары лет. Так что, возможно, прежде чем говорить о неотвратимости распада всего живого, стоит разобраться в том, что именно изнашивает наше тело и можно ли без этого обойтись. Секрет долголетия может оказаться совсем нехитрым – в моем случае, например, выяснилось, что одежда служит гораздо дольше, если не носить тяжелых рюкзаков и поменьше бегать по лужам.

Приверженцы теорий старения как изнашивания любят категоричные высказывания. Например, геронтолог из Орхусского университета Суреш Раттан описывает свое в и дение проблемы так: "Каждый раз, когда я вдыхаю, – говорит он, – я убиваю себя. Каждый раз, когда я ем, я убиваю себя".

Однако это не просто красивые слова. На самом деле это парафраз самой мощной из теорий "wear and tear" – свободнорадикальной теории старения, которую предложил [430] Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. University of California, 1955. американский химик Денхам Харман в 1955 году. С точки зрения этой теории причина распада тела кроется в повреждениях макромолекул. В них, в свою очередь, виноваты свободные радикалы, а своим появлением в клетках они обязаны страшному яду – кислороду.

Несмотря на то что в организме человека пищеварительная и дыхательная системы существуют отдельно друг от друга, для клетки питание и дыхание – это части единого процесса. Кислород, который поставляет в организм дыхательная система, нужен клеткам для того, чтобы есть, то есть получать энергию из пищи.

Основной пищей для наших клеток является глюкоза. Добыть из нее энергию можно прямо в процессе расщепления на части, этот процесс называют гликолизом. Но при этом энергии получается немного – если измерять ее в "энергетической валюте" клетки, молекулах АТФ. Поэтому клетка может прожить на одном гликолизе недолго – так делают, например, мышечные волокна при сокращении, когда энергия нужна срочно.

Если же у клетки есть время на то, чтобы добыть побольше энергии, то она идет более длинным путем: то, что осталось от глюкозы после расщепления, отправляется в митохондрию. Там распад глюкозы продолжается, пока от молекулы не остаются только углекислый газ (который мы выдыхаем), а еще отдельные протоны и электроны на специальных переносчиках, главный из которых – НАД (его обозначают как НАД∙Н, когда на нем есть водород, и как НАД+, когда он "свободен").

Долгий путь расщепления глюкозы в митохондриях дает в 18 раз больше энергии (АТФ), чем гликолиз. Кроме того, с помощью митохондрий клетка может получать энергию и из других молекул – например, белков и жиров, – которые не могут участвовать в гликолизе.

Но за высокоэффективное митохондриальное дыхание клетке приходится платить. Чтобы вовремя освобождать переносчики, клетка использует кислород: он реагирует с протонами и электронами, образуя молекулы воды. Таким образом, клетка становится зависима от поступления кислорода, а в его отсутствие быстро гибнет.

В то же время у кислорода есть и одно неприятное свойство: поскольку это химически активная молекула, время от времени она вступает в незапланированные химические реакции. Например, захватывает не четыре электрона, как положено, а всего один – и превращается в супероксид. Встречаясь с протонами, супероксид превращается в перекись водорода. А она уже, в свою очередь, распадается, образуя гидроксильный радикал. Все это – активные формы кислорода, которые дают начало другим свободным радикалам в клетке, вступая в реакции с окружающими их молекулами, а затем повреждают белки, жиры и – в крайних случаях – даже ДНК, вызывая в клетке окислительный стресс.

Поскольку первыми под удар активных форм кислорода попадают митохондрии, то одна из ветвей свободнорадикальной теории предполагает, что именно их повреждение движет старением. Ее так и называют – митохондриальная теория старения, – и именно ею занимался Обри ди Грей до того, как придумал свой "инженерный подход". Согласно этой теории, атака свободных радикалов мешает митохондриям добывать энергию из пищи, что оставляет клетку без ресурсов.

Кроме того, с возрастом митохондрий в клетках становится меньше. Активные формы кислорода вносят мутации [431] Kirkwood T. B. L. & Kowald A. The free‐radical theory of ageing – older, wiser and still alive // BioEssays. 2012 May; 34 (8): 692–700. в митохондриальную ДНК, а дальше митохондрии-мутанты конкурируют друг с другом в клетке и постепенно погибают. Недавно японские ученые подсчитали [432] Kitazoe Y., Kishino H., Tanisawa K., Udaka K., Tanaka M. Renormalized basal metabolic rate describes the human aging process and longevity // Aging Cell. 2019 Jun; 18 (4): e12968. , что каждый год у человека в клетках гибнет на 0,36 % больше митохондрий, чем образуется. Эта цифра кажется небольшой, но если человек живет достаточно долго, то разница становится существенной: за 104 года жизни из 1000 митохондрий остается всего 685. Соответственно, они могут поставлять все меньше энергии и ее перестает хватать на внутриклеточный ремонт.