Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Однако эта врéменная победа на старостью дается животным нелегкой ценой: останавливая старение [438] Golubev A., Hanson A. D., Gladyshev V. N. Non-enzymatic molecular damage as a prototypic driver of aging // Journal of Biological Chemistry. 2017 Aug; 292: 6029–6038. , они останавливают и течение собственной жизни. Как говорил Лао-цзы [439] Ян Хин-шун. Дао де цзин // Древнекитайская философия: В 2 т. – М.: Мысль, 1972. – Т. 2. , "овладение Поднебесной всегда осуществляется посредством недеяния. Кто действует, не в состоянии овладеть Поднебесной". Перефразируя его слова применительно к старению, можно сказать, что бессмертен только тот, кто не живет.

Кроме кислорода, на клетку могут действовать и другие стрессовые факторы. Это, например, радиация – поток частиц, который выбивает электроны из клеточных молекул и превращает их в свободные радикалы. Собственно говоря, именно наблюдение за последствиями облучения организмов позволило Харману сформулировать свою теорию старения: он заметил [440] Golubev A., Hanson A. D., Gladyshev V. N. A Tale of Two Concepts: Harmonizing the Free Radical and Antagonistic Pleiotropy Theories of Aging. // Antioxidants & Redox Signaling.. 2018 Oct; 29 (10): 1003–1017. , что признаки облучения очень напоминают признаки старения, и потому предположил, что в основе обоих процессов могут лежать свободные радикалы.

Стрессом для клетки являются и токсины, например этиловый спирт. На его обезвреживание клетка расходует свои запасы НАД+: бросаясь на молекулу спирта, переносчик забирает у него атом водорода быстрее, чем тот вступает в реакцию с другими, более ценными веществами в клетке. При этом число молекул НАД∙Н в клетке растет, следовательно, нужно больше кислорода, чтобы эти атомы водорода забрать. А чем больше клетка поглощает кислорода, тем больше в ней образуется свободных радикалов. Таким образом, алкоголь тоже провоцирует в клетках окислительный стресс.

Снизить уровень стресса не помогает даже гипоксия – кислородное голодание. Парадоксальным образом, когда клетке не хватает кислорода, количество свободных радикалов все равно растет [441] Majmundar A. J., Wong W. J., Simon M. C. Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress // Molecular Cell. 2010 Oct; 40 (2): 294–309. . Возможно, дело в том, что митохондриальные белки улавливают падение концентрации кислорода и усиливают [442] Poillet-Perez L., Despouy G., Delage-Mourroux R., Boyer Guittaut M. Interplay between ROS and autophagy in cancer cells, from tumor initiation to cancer therapy // Redox Biology. 2015 Apr; 4: 184–192. образование активных форм кислорода, чтобы подать другим органеллам сигнал о чрезвычайном положении и заставить их перестроить обмен веществ на более экономный режим.

Наконец, стрессовым фактором может быть и температура. Как нагревание, так и охлаждение клетки влияют на скорость движения молекул в растворе, а она, в свою очередь, – на аккуратность сворачивания белков. Например, при нагревании многие длинные белки теряют устойчивую форму и могут свернуться неправильно, а затем образовать агрегаты. Этот вид стресса называют тепловым шоком. В ответ на него клетка увеличивает количество шаперонов – белков, контролирующих аккуратное сворачивание других белков. Если же они не справляются, развивается еще третий вид стресса – протеотоксический [443] Wong M. Y., DiChiara A. S., Suen P. H., Chen K., Doan N. D., Shoulders M. D. Adapting secretory proteostasis and function through the unfolded protein response // Current Topics in Microbiology and Immunology. 2018; 414: 1–25. : в клетке накапливаются белковые агрегаты, а клетка пытается с ними справиться с помощью аутофагии.

Беда приходит не одна, и разные типы стресса сложно однозначно отделить друг от друга. Как правило, каждый стрессовый фактор вызывает сразу несколько проблем, а клетка включает [444] Demirovic D. & Rattan S. I. Establishing cellular stress response profiles as biomarkers of homeodynamics, health and hormesis // Experimental Gerontology. 2013 Jan; 48 (1): 94–98. одну за другой разные системы ответа. Например, окислительный стресс приводит к накоплению окисленных белков и протеотоксическому стрессу. А раз все виды стресса взаимосвязаны, то в рамках рассказа о старении я позволю себе говорить о некотором обобщенном "стрессе" для клеток, который включает в себя разные виды повреждений. Например, когда я говорю о том, что в условиях воспаления клетка испытывает стресс, то подразумеваю сразу несколько его видов: это и токсины, и температура, и активные формы кислорода, которые изначально предназначались для патогенов, но неизбежно бьют по "мирным жителям" ткани.

Отдельно стоит сказать пару слов о психологическом стрессе, ведь обычно, когда человек слышит слово "стресс", то думает именно о нем. Я не буду вдаваться в психологическое определение стресса, но замечу, что он довольно четко связан [445] Gilman S. E. et al. Socioeconomic disadvantage, gestational immune activity, and neurodevelopment in early childhood // PNAS. 2017 Jun; 114 (26): 6728–6733. с физиологическим стрессом. Посредником здесь, судя по всему, служит воспаление. Мы касались этого механизма в главе, посвященной гормонам: симпатическая нервная система запускает выделение стресс-гормонов, в том числе кортизола, который подавляет работу иммунной системы. Это, в свою очередь, мешает разбору завалов в тканях и таким образом может, вероятно, ускорять старение [446] Veenhoven R. Healthy happiness: effects of happiness on physical health and the consequences for preventive health care // Journal of Happiness Studies. 2008; 9: 449–469. организма.

Вероятно, именно этим механизмом можно было бы объяснить распространенное представление о том, что "позитивное мышление" способствует долголетию. Чем ниже психологический стресс, тем меньше стресс физиологический и тем активнее работает иммунная система.

Впрочем, данные о том, как настроение связано с продолжительностью жизни, довольно противоречивы. Одни исследования говорят о том, что оптимистичные люди живут дольше [447] Lee L. O. et al. Optimism is associated with exceptional longevity in 2 epidemiologic cohorts of men and women // PNAS. 2019 Sep; 116 (37): 18357–18362. , и даже тон (оптимистичный или пессимистичный), в котором человек пишет свою автобиографию в молодом возрасте, может предсказать [448] Lawrence E. M., Rogers R. G., Wadsworth T. Happiness and longevity in the United States // Social Science & Medicine. 2015 Nov; 145: 115–119. долголетие человека. В других работах никакой связи между оптимизмом и маркерами старения обнаружить не удается [449] Wang L. et al. Regional aging and longevity characteristics in China // Archives of Gerontology and Geriatrics. 2016 Dec; 67: 153–159. . А третьи показывают, что возможны и другие выигрышные стратегии. Например, среди долгожителей- китайцев оптимистов лишь четверть, а гораздо больше – около половины – тех, кто придерживается позиции "будь что будет", то есть относится к жизни спокойно, неэмоционально.

Однако во всех этих работах очень сложно проследить причинно-следственную связь. Например, можно представить себе, что оптимизм здесь – следствие, а не причина. Долгожители могут быть в целом более позитивно настроены, потому что страдают меньшим количеством хронических болезней.