Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Что же касается людей и пищевых добавок, то и с ними все непросто. Самые популярные антиоксиданты: витамины С и Е, мелатонин, коэнзим Q10, SkQ, ресвератрол (алкалоид из виноградных шкурок, действием которого иногда объясняют долголетие итальянцев и французов, регулярно пьющих вино), куркумин и кверцетин (тоже вещества растительного происхождения) – все они показывают очень неоднозначные результаты. Ион Скулачева, например, кажется эффективным против глазных болезней [483] Brzhevskiy V. V. et al. Results of a multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled clinical study of the efficacy and safety of visomitin eye drops in patients with dry eye syndrome // Advances in Therapy. 2015 Dec; 32 (12): 1263–1279. и вроде бы снижает смертность [484] Anisimov V. N. et al. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 5. SkQ1 prolongs lifespan and prevents development of traits of senescence // Biochemistry (Moscow). 2008; 73 (12): 1329/1655. у мышей, но не влияет на максимальную продолжительность их жизни. И все больше появляется [485] Ristow M. & Schmeisser K. Mitohormesis: promoting health and lifespan by increased levels of reactive oxygen species (ROS) // Dose Response. 2014 May; 12 (2): 288–341. данных о том, что антиоксиданты даже ухудшают состояние людей и сокращают им жизнь: прием витаминов А и Е в клинических испытаниях связан [486] Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L. L., Simonetti R. G., Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis // JAMA. 2007 Feb; 297 (8): 842–857. с повышенной смертностью.

У этого феномена может быть несколько объяснений. Во-первых, как бы мы снисходительно ни относились к работе собственных клеток, они способны самостоятельно адаптироваться [487] См. п. 53. к возникающему стрессу. Чем больше активных форм кислорода образуется, например при физических нагрузках, тем активнее клетка производит антиоксиданты. В таком случае поддержка извне клеткам не нужна.

Во-вторых, большинство веществ, которые люди принимают в качестве антиоксидантов, обладают множеством других [488] Vaisserman A. M., Lushchak O. V., Koliada A. V. Anti-aging pharmacology: Promises and pitfalls // Ageing Research Reviews. 2016 Nov; 31: 9–35. физиологических эффектов. Например, витамин С может, в зависимости от обстоятельств, нейтрализовать свободные радикалы, связывать кислород и металлы – то есть вступать в другие химические реакции. И эффект, который мы наблюдаем в той или иной выборке людей, может быть следствием побочных действий принимаемой добавки.

В-третьих, еще одна проблема с антиоксидантами состоит в том, что активные формы кислорода имеют и свои полезные функции в клетке. Поскольку для большинства молекул они разрушительны, в здоровой клетке их концентрация крайне низкая. И коль скоро активных форм кислорода немного, их удобно использовать в качестве сигнальных веществ [489] Holmström K. M. & Finkel T. Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling // Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2014 May; 15: 42. – каждый скачок концентрации клетка заведомо почувствует и предпримет меры. В их отсутствие стволовые клетки хуже делятся и дифференцируются, а иммунные клетки хуже реагируют [490] Dröge W. Oxidative stress and aging. In: Roach R. C., Wagner P. D., Hackett P. H. (eds) Hypoxia. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 543. Springer, Boston, 2003. на сигналы соседей. К тому же свободные радикалы – основное оружие врожденного иммунитета, и если запретить клеткам их производить, то организм останется без защиты против инфекций. Эти факты могли бы объяснить, почему клетки не выработали [491] См. п. 52. универсальной защиты против окислительного стресса: в небольших количествах активные формы кислорода, как ни парадоксально, необходимы для выживания.

Наконец, последнее соображение, которое могло бы объяснить провал антиоксидантов как средства для продления жизни, заключается в том, что клетка регулирует производство собственных антиоксидантов в зависимости от количества активных форм кислорода. Если в какой-то момент их становится слишком мало, выработка антиоксидантов прекращается и клетка остается беззащитной. Теперь в случае настоящего стресса ей будет нечего противопоставить свободным радикалам. И судя по тому, что мы сегодня знаем об антиоксидантах, они могут быть действительно эффективны в больном организме, в условиях хронического воспаления, но едва ли чем-то помогут здоровым людям.

Но может быть, стоит делать все наоборот и повышать уровень стресса, чтобы улучшить свое здоровье? Аргументы в пользу этой идеи в животном мире тоже встречаются. А крысы – как упоминалось выше – в условиях небольшого холода живут дольше, чем в тепле. Это явление – стимулирующее влияние малых доз стресса – называют гормезисом, а сами стрессовые факторы – горметинами. Гормезис работает примерно так, как мы представляем себе закаливание. Сама по себе зарядка не приносит человеку большой пользы, но держит в тонусе мышцы, чтобы можно было в любой момент убежать от опасности. Горметины вызывают легкий стресс, который запускает в клетке работу защитных механизмов и не дает им отключиться.

Фактически горметины – это те же самые [492] См. п. 15. факторы, которые в больших количествах сокращают жизнь: перепады температуры, радиация, тяжелые металлы, окислители, спирты, повышенная гравитация, голодание и упражнения (как говорит Суреш Раттан, "вы не могли бы сделать со своими клетками ничего страшнее физкультуры"). В этот же список попадают растительные алкалоиды, экстракты чая, темного шоколада и шпината. Вопрос [493] De Magalhães J. P. & Passos J. F. Stress, cell senescence and organismal ageing // Mechanisms of Ageing and Development. 2018 Mar; 170: 2–9. в дозе: силе и длительности действия. Большие дозы вызывают гибель клетки, дозы поменьше – стресс-индуцированное старение, маленькие дозы – деление и снижение ущерба от окислительного стресса, то есть гормезис. Строго говоря, антиоксиданты, которые в малых дозах запускают антистрессовый ответ клетки, в дозах побольше, наоборот, вызывают стресс, а в больших и вовсе вредны, тоже могут считаться горметинами.

В подтверждение принципа "Все, что не убивает, делает нас сильнее" разные исследователи предлагают закаливать организм самыми неожиданными стрессовыми факторами, в том числе сероводородом [494] Hine C., Zhu Y., Hollenberg A. N., Mitchell J. R. Dietary and endocrine regulation of endogenous hydrogen sulfide production: implications for longevity // Antioxidants & Redox Signalling. 2018 Jun; 28 (16): 1483–1502. и гликированными белками [495] Simm A. et al. Protein glycation – Between tissue aging and protection // Experimental Gerontology. 2015 Aug; 68: 71–75. (теми самыми, которые образуются при нагревании и жарке еды). Раттан собрал [496] Liagi T., Stojiljkovic M., Wetzjer R. Toxin-induced hormesis may restrain aging // Biogerontology. 2019 Mar; 20: 571–581. целую коллекцию [497] Rattan S. I. S. Chapter 18 – Hormesis for Healthy Aging // The Science of Hormesis in Health and Longevity. P. 201–212. Academic Press, 2019. "ядов", которые теоретически могли бы быть полезны. Например, есть данные о том, что низкие дозы мышьяка улучшают репарацию у пожилых людей, а ботулотоксина – притупляют боль и расслабляют мышцы. Работники ядерных электростанций реже умирают от рака и других причин, чем люди, которые не подвергаются действию низких доз радиации. Голодание (к которому мы еще вернемся позже) запускает работу шаперонов, а слабый психический стресс – который у людей вызывают среди прочего решение задач и медитация – улучшает работу иммунной системы, по крайней мере у мышей. Из этого, конечно, не следует, что мышьяком или радиацией можно всерьез продлить себе жизнь. К тому же – в отличие от экспериментов с антиоксидантами – достоверных клинических данных по влиянию горметинов на людей пока нет, и добыть их гораздо сложнее, а еще сложнее – найти грань между полезными и опасными дозами. Но эти безумные эксперименты лишь подтверждают общее правило: немного стресса – полезно.