Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Таким образом, продолжительность жизни организма действительно в существенной степени определяется стрессом, а точнее, соотношением сил, которые производят и нейтрализуют активные формы кислорода. Но даже если мы научимся как-то жить без стресса, едва ли мы спасемся от мусора, ведь окисление молекул – лишь один из видов повреждений. В состав делетериома – перечня клеточных несовершенств – входят десятки других побочных продуктов обмена: там и точечные мутации, и поперечно сшитые белки, и гликированные молекулы с сахарными хвостами и многое другое. Для каждого из них нужно выдержать свой баланс между производством и уничтожением, для каждого есть свои стрессовые факторы и горметины.

С учетом всех прочих повреждений и их вклада в старение клеток и тела в целом Вадим Гладышев предложил [498] Gladyshev V. N. The free radical theory of aging is dead. long live the damage theory! // Antioxidants & Redox Signalling. 2014 Jan; 20 (4): 727–731. похоронить свободнорадикальную теорию старения и заменить ее на общую теорию ущерба (damage theory), который складывается из всех процессов, повреждающих клеточные макромолекулы. В каждом организме соотношение этих процессов свое, поэтому для кого-то критичным становится именно окислительный стресс, а у кого-то он может не играть особой роли на фоне остальных стрессов.

Но поскольку разрушительных механизмов в клетке множество, заключает Гладышев, то, блокируя один из них, мы лишь смещаем равновесие в сторону других. Запрещая одни химические реакции в клетке, мы выпускаем на свободу другие, и каждая химическая реакция будет с определенной вероятностью выдавать токсичные побочные продукты. Для каждого из них в клетках есть своя система утилизации, которая будет, в свою очередь, производить свои побочные продукты. И повреждения будут накапливаться, никогда не исчезая до конца. С этой точки зрения изнашивание организма неизбежно, какими антиоксидантами его ни корми. Попытки бороться со стрессом, таким образом, напоминают русскую народную сказку про цаплю на болоте: хвост вытянешь – клюв увязнет, клюв вытянешь – хвост увязнет. Остается только закаливать клетки изнутри, привыкая к стрессу и примиряясь с несовершенством биологических систем.

У меня есть двойник. Ее зовут почти как меня, да и внешне мы тоже не сильно различаемся. Еще в школе мы выиграли одну и ту же олимпиаду по лингвистике в разных классах, и с тех пор она неуловимо существует где-то рядом, в одном круге знакомых. Нас до сих пор путают: мне часто пишут люди о каких-то ее рабочих делах, а ей, наверняка, о моих.

Она поступила туда, куда не пошла я, работала тем, кем не стала я, выучила тот язык, который я не смогла, и училась в той стране, где я не выдержала и года. Мы с ней никогда не встречались, но я продолжаю издалека следить за тем, как живет она – мой двойник, мое альтер эго, мое ожившее отражение, которое напоминает мне о том, кем бы могла быть и я, если бы после той самой олимпиады продолжила заниматься лингвистикой, а не переключилась на биологию.

Раковая и сенесцентная клетки тоже в чем-то довольно сильно похожи друг на друга. Обе они в некотором роде маргиналы и преследуют свои интересы, не обращая внимания на соседей. Но если я смотрю на своего двойника с завистью и любопытством, как на парад моих упущенных возможностей, то раковая клетка для старой – скорее, зловещая тень, напоминание о том, что будет, если вовремя не остановиться.

Рак неплохо вписывается в портрет возрастной болезни. В его основе лежит сдвиг равновесия между делением и гибелью клеток: первое начинает доминировать над вторым. Опухолевые клетки делятся, соседние – гибнут, не выдержав конкуренции, и освобождают место в ткани для роста – возникает тот самый замкнутый круг, который усиливает любое возрастное заболевание. И предотвратить его невозможно, потому что размножение клеток и конкуренция – естественные процессы, которые любой здоровой ткани приносят только пользу.

Тем не менее среди других возрастных болезней рак стоит особняком и вызывает особый трепет. И дело даже не в количестве жертв – в рейтингах [499] http://origin.who.int/gho/mortality_burden_disease/causes_death/top_10/en ВОЗ он не поднимается даже до первой тройки причин смерти в мире. Дело и не в том, что медицина до сих пор не умеет с ним бороться. Несмотря на то что новые "лекарства от рака" раз за разом не оправдывают своих ожиданий, с лечением все обстоит вовсе не так плохо, и в развитых странах прогнозы для пациентов становятся лучше с каждым годом. В Европе, например, за последние три десятилетия смертность от рака груди сократилась [500] Malvezi M. et al. European cancer mortality predictions for the year 2019 with focus on breast cancer // Annals of Oncology. 2019 Mar; 30 (5): 781–787. в три раза.

На самом деле рак страшит нас тем, что каждый его случай уникален. Опухолевая трансформация начинается с мутаций, которые возникают у каждой клетки независимо. Набор мутаций у одного пациента может не совпадать с набором у другого, и свойства опухолевых клеток получатся разными. Поэтому некоторые исследователи даже отказываются [501] Macieira-Coelho A. Cancers and the concept of cell senescence // Biogerontology. 2009 Jul; 11: 211–227. считать рак единой болезнью. И именно поэтому универсального средства до сих пор не найдено, и едва ли стоит надеяться на то, что оно появится.

Набор причин, которые вызывают превращение клетки из порядочного гражданина в отщепенца и бунтаря, тоже у каждого пациента свой. И мутации, унаследованные от родителей, в этом процессе играют не самую важную роль. Они лишь создают в геноме "тонкие места" (протоонкогены), которые легко ломаются. Но в большинстве случаев – по некоторым [502] См. п. 72. подсчетам, около 80 % – необходимо, чтобы "поверх" унаследованной мутации возникла новая, которая окончательно сломает ген или существенно изменит последовательность белка, превратив его в онкоген.

Помочь "доломать" протоонкоген могут внешние факторы – все те, которые я перечисляла, говоря о "старении" ДНК, – ультрафиолетовые лучи, радиация, канцерогены. Или же он может стать жертвой одной из множества ошибок копирования, которые неизбежно возникают при делении клеток. Поэтому опухоли часто возникают на месте хронического воспаления – например, язвы желудка. В ходе воспаления иммунные клетки выделяют активные формы кислорода, которые становятся мутагенами для здоровых клеток. В то же время более слабые клетки гибнут, и выжившим приходится размножаться, даже если они несут в себе онкогены.