Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Все эти факторы риска – как всегда бывает с возрастными болезнями – с течением времени лишь приумножаются. Клеточное разнообразие в тканях падает, мутантные клоны захватывают власть, матрикс разрушается, а воспаление становится сильнее. Кроме того, сенесцентные клетки подливают масла в огонь, выделяя белки SASP, которые еще сильнее фрагментируют внеклеточный матрикс и стимулируют деление окружающих клеток, в том числе опухолевых [503] Krtolica A., Parrinello S., Lockett S., Desprez P.-Y., Campisi J. Senescent fibroblasts promote epithelial cell growth and tumorigenesis: A link between cancer and aging // PNAS. 2001 Oct; 98 (21): 12072–12077. . Поэтому некоторые исследователи возлагают вину [504] Franceschi C. et al. The continuum of aging and age-related diseases: common mechanisms but different rates // 2018 Mar; 5: 61. за развитие рака на его окружение: дело не в клетках, которые ломаются, а в их соседях, которые позволяют им выжить.

Опухолевая клетка – это мирный горожанин, который внезапно превратился в агрессивного анархиста. При этом она последовательно, один за другим, нарушает [505] Aktipis C. A. et al. Cancer across the tree of life: cooperation and cheating in multicellularity // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2015 Jul; 370 (1673). пять главных принципов, которых придерживаются клетки в ткани:

1. Контроль рождаемости. Чтобы всем хватило ресурсов – еды и места, – клетки не делятся без надобности. Они размножаются только тогда, когда получают сигнал роста. В остальное время их "подпирают" соседние клетки и волокна матрикса и запрещают им делиться. Опухолевые же клетки не реагируют на контактные сигналы. Иногда они даже выделяют факторы роста, на которые сами же охотно и реагируют, продолжая захватывать пространство.

2. Кодекс чести. Законопослушный гражданин не только рождается по команде, но и осознанно умирает, как только становится опасен для общества. Как только что-то во внутреннем мире клетки идет не по плану – накапливаются поломки в хромосомах или разрушаются митохондрии, – включается программа самоубийства (чаще всего апоптоза). Но не в опухолевых клетках, они держатся за свою жизнь до конца.

3. Разделение труда. Ткань состоит из специализированных клеток, каждой из которых предписан узкий круг обязанностей. Он определяет ее форму и функции, а зачастую еще и неспособность размножаться. При опухолевой трансформации клетки теряют свою специализацию, дедифференцируются и разрывают контракт с обществом, пренебрегая своими обязанностями и игнорируя запреты. Этим среди прочего злокачественная опухоль отличается от доброкачественной, которая представляет собой просто разрастание специализированной ткани.

4. Распределение благ. Порядочные члены общества подстраивают свои запросы под количество ресурсов: не делятся без необходимости и не едят больше положенного. Когда пищи (в первую очередь глюкозы) много, они могут позволить себе гликолиз (быстрое и малоэффективное расщепление), но в голодное время честно затягивают пояса и буквально дышат глубже, переходя на кислородное дыхание в митохондриях, – долгий и опасный, но более эффективный процесс. Но бунтарям затягивать пояса ни к чему, поэтому опухолевые клетки переходят [506] Hanahan D. & Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011 Mar; 144 (5): 646–674. на быстрый и малоэффективный гликолиз (это называют эффектом Варбурга) и создают так называемую ловушку [507] Carvalho S., Gueiral N., Nogueira E., Henrique R., Oliveira L., Tuchin V. V. Glucose diffusion in colorectal mucosa – a comparative study between normal and cancer tissues // Journal of Biomedical Optics. 2017 Feb; 22 (9): 091506. : бездонную яму, в которую утекает глюкоза, оставляя ни в чем не повинных соседей голодными.

5. Общественные пространства. Большинство клеток в организме соблюдают график уборки прилегающей территории – межклеточного матрикса. При необходимости они поглощают старые молекулы и производят новые. Для клеток опухоли же внеклеточное вещество – главный барьер на пути к расселению и захвату новых территорий, поэтому они всеми способами пытаются его расщепить (и сенесцентные клетки им в этом помогают).

Давайте теперь представим, что порядочный гражданин вовремя остановился на пути превращения в анархиста. Он уже было пересек границы дозволенного, но внял голосу совести в последний момент. И получилось нечто среднее: клетка отказывается умирать по сигналу, манкирует своими обязанностями и разрушает межклеточное вещество, но совесть мешает ей размножиться и захватить ткань целиком. В этом портрете несложно узнать нашего старого (во всех смыслах) знакомого – сенесцентную клетку. Именно поэтому – хоть старые клетки и не во всем [508] Chatsirisupachai K., Palmer D., Ferreira S., de Magalhães J. P. A human tissue‐specific transcriptomic analysis reveals a complex relationship between aging, cancer, and cellular senescence // Aging Cell. 2019 Sep; 18 (6): e13041. похожи на опухолевые – старость можно считать [509] Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors // Cell. 2005 Feb; 120 (4): 513–522. результатом действия клеточной "совести", то есть защитой от рака.

Несмотря на то что рак – универсальное свойство многоклеточных организмов и встречается почти у всех известных групп за редкими исключениями (у которых, возможно, его еще просто не нашли), не все животные подвержены ему в равной степени. Иначе как объяснить тот факт, что одни звери стареют в возрасте 80 недель, а другие – в 80 лет, но частота заболеваемости раком у них одинакова?

Впервые на эту несправедливость обратила внимание [510] Peto R., Joe F. J., Lee P. N., Clack J. Cancer and ageing in mice and men // British Journal of Cancer. 1975 Oct; 32: 411–426. в 1975 году группа британских ученых под руководством Ричарда Пето. Исследователи изучали развитие опухолей у мыши под действием бензопирена – канцерогена, который образуется, например, при горении смол в табаке. И с удивлением обнаружили, что сила канцерогенного эффекта не зависит от возраста. Это навело их на мысль, что старение не вызывает рак само по себе (как считалось в то время), а оба они независимо происходят из одной общей причины – накопления мутаций.

Однако в этой логике есть уязвимое место. Если предположить, что каждая клетка накапливает онкогенные мутации с определенной частотой, то чем больше клеток в организме, тем выше должен быть риск развития рака. И в отдельных случаях [511] Caulin A. F. & Maley C. C. Peto's Paradox: evolution's prescription for cancer prevention // Trends in Ecology & Evolution. 2011 Apr; 26 (4): 175–182. это даже правда: например, у людей с длинными ногами чаще встречаются онкологические заболевания (кроме рака легких), чем у коротышек. А у собак крупных пород в 200 раз чаще развивается остеосаркома (рак костей), чем у их мелких сородичей.

Но как только мы выходим за границы биологического вида, эта логика терпит крах. Например, подсчеты показывают, что от онкологических заболеваний умирает примерно 20 % собак, 25 % людей и 18 % белух. Но при этом количество клеток в организме кита в 1000 раз больше, чем у человека, и, если бы рак у них развивался в 1000 раз чаще, они просто не доживали бы до репродуктивного периода. Этот парадокс – отсутствие связи между размерами тела, продолжительностью жизни и частотой заболевания – называют парадоксом Пето.