Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Все три типа старения – стресс-индуцированное, онкоген- индуцированное и репликативное – сходятся к одним и тем же сигнальным клеточным путям, поэтому итог оказывается неизменным вне зависимости от причины. Более того, эти три механизма тесно переплетены друг с другом: высокая концентрация активных форм кислорода не только вызывает повреждения в ДНК, запуская р53 (стресс-индуцированный путь), но еще и активирует р16 (онкоген-индуцированный путь). В то же время окислительный стресс бьет по теломерам, повреждая их дополнительно. А мутации в остальных частях генома активируют систему репарации, которая добирается и до концов ДНК, невзирая на белковую защиту.

Вероятно, поэтому у сенесцентной клетки укорачиваются теломеры вне зависимости от того, как она постарела. И именно поэтому теломеры можно считать показателем старения человека, не разбираясь в том, почему оно произошло. Например, в своих поздних работах Элизабет Блэкберн подсчитала, что жертвы домашнего насилия несут [521] Humphreys J. et al. Telomere shortening in formerly abused and never abused women // Biological Research for Nursing. 2011 Mar; 14 (2): 115–123. укороченные теломеры, а осознанная медитация, напротив, их удлиняет [522] Jacobs T. L. et al. Intensive meditation training, immune cell telomerase activity, and psychological mediators // Psychoneuroendocrinology. 2011 Jun; 36 (5): 664–681. . И в этом нет ничего удивительного: коль скоро психологический стресс зачастую связан с воспалением, а воспаление вызывает в клетках окислительный стресс, можно представить себе, что насилие влияет на длину теломер. Другое дело, что, поскольку никакого официального описания "осознанной медитации" не существует, не вполне ясно, насколько этим данным можно верить.

Тем не менее сегодня теломерная теория старения кажется чрезмерным упрощением. Не до конца понятно, само ли по себе укорочение теломер вызывает старение, или оно лишь отражает действие других факторов. А чересчур длинные теломеры не всегда благоприятны для клетки – они увеличивают [523] Rode L., Nordestgaard B. G., Bojesen S. E. Long telomeres and cancer risk among 95 568 individuals from the general population // International Journal of Epidemiology. 2016 Oct; 45 (5): 1634–1643. риск как опухолевой трансформации, так и преждевременной гибели. И далеко не все долгожители могут похвастаться длинными теломерами: с продолжительностью жизни у разных видов животных коррелирует [524] Whittemore K., Vera E., Martínez-Nevado E., Sanpera C., Blasco M. A. Telomere shortening rate predicts species life span // PNAS. 2019 Jul; 116 (30): 15122–15127. не сама по себе длина теломер, а скорость их сокращения.

К тому же не все животные выключают теломеразу в своих клетках. Это отличительная особенность [525] Tian X. et al. Evolution of telomere maintenance and tumour suppressor mechanisms across mammals // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018 Mar; 373 (1741): 20160443. "стратегии больших животных", которой человек придерживается наряду с другими крупными млекопитающими. У мелких зверей, например у той же мыши, теломераза активна в течение практически всей жизни, и клетки делятся быстро и без потерь. У некрупных долгожителей вроде землекопа теломераза тоже работает, но клетки размножаются реже – им мешает гиалуроновая кислота снаружи и клеточная "совесть" внутри (в лице р53 и других белков-супрессоров). Поэтому никакой связи между вечной жизнью и работой теломеразы нет [526] Gorbunova V. & Seluanov A. Coevolution of telomerase activity and body mass in mammals: From mice to beavers // Mechanisms of Ageing and Development. 2009 Jan – Feb; 130 (1–2): 3–9. : что у мыши, что у землекопа она активна в одинаковой степени, а продолжительность жизни различается в десяток раз.

С учетом всех этих "но" было бы странно рассчитывать на теломеразу как на панацею или эликсир молодости. Возможно, она вообще не является необходимым условием существования организма. Во всяком случае, мыши с выключенной теломеразой способны [527] Frenck R. W., Blackburn E. H., Shannon K. M. The rate of telomere sequence loss in human leukocytes varies with age // PNAS. 1998 May; 95 (10): 5607–5610. жить и размножаться в течение нескольких поколений.

Тем не менее можно представить себе, что удлинение теломер могло бы продлить жизнь если не целого организма, то отдельных его клеток. Известно, например, что если ввести дополнительный ген теломеразы в клетки, где собственный ген выключен, то клетка [528] Bodnar A. G. et al. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells // Science. 1998 Jan; 279 (5349): 349–352. или целая мышь [529] Jaskelioff M. et al. Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice // Nature. 2010 Nov; 469: 102–106. начинают жить дольше. Даже обычные мыши, у которых теломераза, казалось бы, и без того активна, живут [530] De Jesus B. B. et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer // EMBO Molecular Medicine. 2012 Aug; 4 (8): 691–704. на 24 % дольше, если добавить им еще одну копию ее гена. А мыши с искусственно удлиненными [531] Muñoz-Lorente M. A., Cano-Martin A. C., Blasco M. A. Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans // Nature Communications. 2019 Oct; 10: 4723. в полтора – два раза теломерами не только живут дольше обычных мышей, но и реже болеют раком.

Людям ген теломеразы пока никто не вводил – за одним исключением. В 2015 году американка Элизабет Перриш показательно сделала себе инъекцию обезвреженного вируса, который "заражает" клетки теломеразой. О своем состоянии здоровья она с тех пор ничего не сообщает, а вот о теломерах пишет, что на момент инъекции они были длиной в 6700 нуклеотидов, через год после – уже 7330, и через два года – 8120. Перриш называет это омоложением на 20 лет. Но учитывая, что предел, после которого клетка становится сенесцентной, лежит в районе 2000 нуклеотидов [532] Baird D. M., Rowson J., Wynford-Thomas D., Kipling D. Extensive allelic variation and ultrashort telomeres in senescent human cells // Nature Genetics. 2003 Jan; 33: 203–207. , средняя длина у человека – 7000, а стандартная погрешность измерений – около 700, сложно назвать эти результаты революционными. Все данные, которые приводит Перриш, попадают в пределы нормы, а о том, что именно вызвало изменение длины ее теломер (и вызвало ли), остается только гадать.

Можно подойти к проблеме и с другого конца: не добавлять в клетку лишних генов (в конце концов, это может быть небезопасно), а подействовать на клетку веществом, которое активировало бы работу теломеразы. Сегодня мы знаем одно такое вещество – циклоастрогенол, или ТА-65, выделенное из корней астрагала перепончатого. Под его действием теломераза начинает работать активнее, и в клетках ее становится больше. Продлить время жизни с помощью ТА-65 пока не удалось [533] De Jesus B. B., Schneeberger K., Vera E., Tejera A., Harley C. B., Blasco M. A. The telomerase activator TA-65 elongates short telomeres and increases health span of adult/old mice without increasing cancer incidence // Aging Cell. 2011 Aug; 10 (4): 604–621. , по крайней мере мышам, но здоровье тех, кого кормили этим веществом, стало лучше. На людях ТА-65 уже неоднократно проверяли, и результат оказался схожим: в отдельных клинических испытаниях ТА-65 снизил [534] Fernandez M. L. et al. TA-65, a telomerase activator improves cardiovascular markers in patients with metabolic syndrome // Current Pharmaceutical Design. 2018 May; 24 (17): 1905–1911 (7). проявления сердечно-сосудистых заболеваний и помог приостановить [535] См. п. 59. возрастную потерю зрения, но о продлении жизни речь пока не идет.