Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Каждый человек на самом деле уже находится на той или другой стороне этих весов. Дело в том, что у нас встречается два варианта белка р53, которые различаются всего лишь одной аминокислотой, 72-й по счету. Вариант R72 работает лучше: более прочно связывается со своими мишенями и, следовательно, эффективнее запускает в клетках старение и апоптоз. Вариант Р72 действует слабее, а его носители, по некоторым данным [544] Van Heemst D. et al. Variation in the human TP53 gene affects old age survival and cancer mortality // Experimental Gerontology. 2005 Jan – Feb; 40 (1–2): 11–15. , чаще страдают от опухолей. Зато среди долгожителей в разных популяциях [545] Zhao Y. et al. A polymorphism in the tumor suppressor p53 affects aging and longevity in mouse models // eLife. 2018 Mar; 7: e34701. (хотя и не во всех [546] См. п. 110. ) людей с Р72 оказывается больше, чем с R72.

Оба варианта чем-то выгодны. С одной стороны, можно иметь активный белок р53 и не страдать от онкологических болезней. Но тогда суровый охранник-р53 будет останавливать деление во всех клетках, которые покажутся ему сколько-то подозрительными, и к старости в организме останется меньше клеток, способных делиться и обновлять ткани, и жизнь окажется короче. С другой стороны, можно иметь более толерантную версию р53 и повышенный риск рака. Но если человек как-то со своей опухолью справляется, то жизнь его оказывается дольше, потому что сенесцентных клеток накапливается меньше. Как говорилось в пьесе Леонида Филатова, "но какие выживают – те до старости живут". А вот заполучить одновременно и долгую жизнь, и низкий риск развития рака, кажется, невозможно. Придется выбирать.

Коль скоро старение клеток в борьбе с раком неизбежно, есть только один способ противостоять им одновременно – убивать сенесцентные клетки, которые представляют собой тупиковую ветвь клеточного развития. От них не приходится ждать, что они "исправятся" или вернутся к прежней жизни. А вот проблем доставляют немало: выделяют провоспалительные белки, разрушают матрикс и заражают старостью соседей.

Первый механизм избирательного отстрела старых клеток придумал [547] Baker D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders // Nature. 2011 Nov; 479 (7372): 232–236. геронтолог Джеймс Киркленд. Вместе с коллегами он создал трансгенных мышей INK-ATTAC. Во всех сенесцентных клетках активна область ДНК под названием INK. Киркленд встроил после нее ген АТТАС , который кодирует одну из каспаз – белков, запускающих апоптоз. Таким образом, все сенесцентные клетки в такой трансгенной мыши производили эту каспазу. А запустить ее работу можно было с помощью специального препарата – АР20187, – тогда клетка умирала посредством апоптоза.

Так у Киркленда с коллегами получился первый сенолитик – лекарство, которое уничтожает только старые клетки. Модельные мыши INK-ATTAC под действием сенолитика прожили [548] Baker D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan // Nature. 2016 Aug; 530 (7589): 184–189. в среднем на треть больше контрольных животных. Для достижения этого эффекта оказалось достаточно уничтожить лишь треть сенесцентных клеток в их тканях. Позже оказалось, что сенолитик помогает мышам справиться с нарушениями [549] Palmer A. K. et a. Targeting senescent cells alleviates obesity‐induced metabolic dysfunction // Aging Cell. 2019 Mar; 18 (3): e12950. обмена веществ при ожирении и возрастной атрофией [550] Patil P. et al. Systemic clearance of p16INK4a ‐positive senescent cells mitigates age‐associated intervertebral disc degeneration // Aging Cell. 2019 Mar; 18 (3): e12927. межпозвоночных дисков, то есть борется с возрастными болезнями.

Вдохновившись этими результатами, ученые начали искать природные сенолитики, которые действовали бы не только на модельных трансгенных животных, но и на обычных, и в перспективе – на человека. Группа Киркленда предложила [551] Zhu Y. et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs // Aging Cell. 2015 Mar; 14 (4): 644–658. искать их среди противоопухолевых лекарств. Коль скоро сенесцентные клетки – это "недоделанные" раковые, то они должны поддаваться действию тех же препаратов, но в меньшей концентрации. И Киркленд оказался прав: подавляющее большинство известных на настоящий момент сенолитиков – это противоопухолевые лекарства, только применяются они в небольших дозировках.

Первыми найденными сенолитиками стали вещества дазатиниб и кверцетин. Дазатиниб блокирует пути передачи сигнала, которые способствуют выживанию опухоли, и хорошо себя показал против сенесцентных клеток жировой ткани. Кверцетин, вещество растительного происхождения, блокирует другие сигнальные пути и лучше справляется со старыми клетками в красном костном мозге и стенке сосудов. Вместе они воспроизводят эффекты модели INK-ATTAC, спасая [552] Yousefzadeh M. J. et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan // EBioMedicine. 2018 Oct; 36: 18–28. мышей от фиброза легких, ожирения печени, остеопороза и последствий облучения.

У дазатиниба и кверцетина немало недостатков. Они работают не во всех [553] Spindler S. R., Mote P. L., Flegal L. M., Teter B. Influence on longevity of blueberry, cinnamon, green and black tea, pomegranate, sesame, curcumin, morin, pycnogenol, quercetin, and taxifolin fed iso-calorically to long-lived, f1 hybrid mice // Rejuvenation Research. 2013 Apr; 16 (2): 143–151. экспериментах и вызывают [554] См. п. 122. побочные эффекты: нарушение кроветворения, задержку жидкости в организме и изменение сердечного ритма. Тем не менее они стали первыми сенолитиками, которые вышли на стадию клинических испытаний на людях. Их действие проверили [555] Justice J. N. et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study // EBioMedicine. 2019 Feb; 40: 554–563. у пожилых людей с фиброзом легких – стратегия, с которой мы уже встречались: сначала опробовать препарат против возрастной болезни, а потом постепенно двигаться к отдалению старости в целом. За три недели, что длилось лечение, состояние легких не изменилось, зато улучшилось общее самочувствие пациентов, они стали быстрее и дольше ходить, что можно считать признаком успеха.

Вторым сенолитиком, который вышел на клинические испытания, стал препарат UBX0101. Он связывается с белком, который блокирует р53 в сенесцентных и опухолевых клетках, и тем самым провоцирует апоптоз. Правда, по некоторым данным [556] Van Deursen J. M. Senolytic therapies for healthy longevity // Science. 2019 May; 364 (6441): 636–637. , он может действовать и на другие типы клеток, вызывая побочные эффекты. Но в испытаниях на людях никаких серьезных побочных эффектов не возникло. Пациентов лечили [557] http://ir.unitybiotechnology.com/news-releases/news-release-details/unity-biotechnology-reports-promising-topline-data-phase-1-first. от остеоартрита колена. Как и в случае с дазатинибом и кверцетином, состояние органов осталось неизменным, но пациенты, судя по опросам, чувствовали себя лучше, а концентрация нескольких веществ из SASP в крови снизилась (правда, еще нескольких, напротив, возросла).