Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Список вооружений против сенесцентных клеток продолжает пополняться. Исследователи в разных лабораториях ищут более безопасные или более специфичные для старых клеток вещества. Среди них другие [558] Baar M. P. et al. Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging // Cell. 2017 Mar; 169 (1): 132–147.e16. противоопухолевые препараты, например навитоклакс [559] См. п. 59. , антибиотики [560] Ozvari B., Nuttall J. R., Sotgia F., Lisanti M. P. Azithromycin and Roxithromycin define a new family of "senolytic" drugs that target senescent human fibroblasts // Aging. 2018 Nov; 10 (11): 3294–3307. эритромицинового ряда (пока проверены только на клеточных культурах), аналоги [561] Li W., He Y., Zhang R., Zheng G., Zhou D. The curcumin analog EF24 is a novel senolytic agent // Aging. 2019 Jan; 11 (2): 771–782. куркумина и подающий большие надежды фисетин [562] См. п. 123. – производное кверцетина, которое можно найти в яблоках, огурцах и клубнике и которое не вызывает побочных эффектов у мышей даже в высоких дозах. Результаты проверки всех этих веществ мы, вероятно, увидим в ближайшие годы.

Тем не менее, говоря о сенолитиках, важно помнить, что сенесцентные клетки – не абсолютное зло. Они необходимы для перестройки тканей [563] Ritschka B. et al. The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration // Genes & Development. 2017; 31: 172–183. , поэтому удалять их все без разбора – едва ли хорошая идея. Например, по некоторым данным, убийство сенесцентных клеток в поджелудочной железе может привести [564] Blagosklonny M. V. Paradoxes of senolytics // Aging. 2018 Dec; 10 (12): 4289–4293. к диабету. Поэтому, прежде чем рассматривать сенолитики в качестве профилактики старения, нам предстоит просчитать все возможные последствия и тщательно подобрать безвредную дозу, а также определить возраст, в котором имеет смысл начинать такую терапию, чтобы не помешать случайно процессам развития [565] Storer M. et al. Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning // Cell. 2013 Nov; 155 (5): 1119–1130. организма, в которых сенесцентные клетки тоже задействованы [566] Muñoz-Espín D. et al. Programmed cell senescence during mammalian embryonic development // Cell. 2013 Nov; 155 (5): 1104–1118. .

Как-то со школьниками в лагере мы ставили пьесу про призраков, которые терроризировали английское аристократическое семейство. Нам тогда казалось, что мы невероятно разошлись – в спектакле были и родовые проклятия, и безумные танцы, и любовные интриги, – но когда потом я стала расспрашивать зрителей об их впечатлениях, то с удивлением обнаружила, что больше всего им запомнились не пляски призраков, а часы. У нас действительно посреди сцены стояли большие самодельные часы, стрелки которых сначала показывали традиционный файф-о-клок, потом медленно ползли к полуночи, а потом внезапно начинали творить невесть что: идти в обратном направлении или бешено вращаться. Оказалось, что зрителей сильнее всего заинтересовало, кто сидел в часах. Разгадка была проста: в часах сидела бабушка-призрак, которая должна была отыграть свою короткую роль только ближе к концу действия, но заработала себе аплодисменты еще до выхода на сцену.

Среди теорий старения есть и такие, которые предполагают, что у процесса изнашивания организма есть начальник или план, по которому оно происходит. Иными словами, сторонники этих теорий убеждены, что без демонической бабушки внутри часов, стрелки нашего старения не сдвинутся с места. Я собирательно называю их теориями запрограммированного старения.

На первый взгляд они могут показаться самыми зловещими из всех, поскольку подразумевают, что в угасании и смерти организма кто-то напрямую заинтересован. Но при ближайшем рассмотрении они оказываются самыми оптимистичными: ведь если во всех наших бедах виновата одна-единственная программа, то ее можно выключить, и старение выключится вместе с ней. Проблема только в том, что мы все еще не знаем, существует ли она на самом деле.

Идею о том, что смерть может быть результатом работы некой программы, привнес в научную дискуссию в 1882 году немецкий зоолог, эмбриолог и эволюционный биолог Август Вейсман. Он рассудил, что смерть могла бы быть полезна, с одной стороны, чтобы избавлять популяцию от больных и слабых особей, освобождая место для более сильных, а с другой стороны, чтобы ускорять смену поколений. Так начала свою жизнь эволюционная теория старения.

Геронтологи до сих пор ее развивают [567] Goldsmith T. C. Evolvability, population benefit, and the evolution of programmed aging in mammals // Biochemistry (Moscow)/2015 Dec; 82: 1423–1429. , находя все новые и новые плюсы для организмов в программе старения и смерти. Эти плюсы могут выглядеть, например, так. Каждому виду в отдельности выгодно эволюционировать быстро. При этом многие черты, которые дают преимущество отдельным особям, развиваются долго и стоят дорого – это, в частности, интеллект и иммунитет. Несмотря на то что частично они определяются генами, основную роль в обоих случаях играет жизненный опыт. А поскольку опыт копится со временем, долго живущие особи будут всегда иметь преимущество перед молодыми и поколения начнут сменяться медленнее. Единственный способ этого избежать – включить программу старения, которая компенсирует преимущество долгожителей изнашиванием их тел.

Еще один плюс программы старения, возможно, заключается в том, что она помогает [568] Bredesen D. E. The non‐existent aging program: how does it work? // Aging Cell. 2004 Sep; 3 (5): 255–259. организму распределять энергию в изменчивых условиях. Программа работает только тогда, когда ресурсов много, и у животного есть возможность размножаться и быстро уступать место новому поколению. В условиях дефицита энергии программа выключается: если ресурсов для размножения недостаточно, значит, и уступать место в популяции некому. Таким образом, теория запрограммированного старения вобрала в себя теорию "тела на выброс": чем лучше условия жизни, тем больше возможностей для размножения, тем больше энергии отбирают половые клетки и тем меньше ее достается "соме", то есть остальному телу, которое постепенно деградирует.

О том, как такая программа могла бы реализоваться, пишут далеко не все приверженцы этой теории. Но сам факт ни у кого из них не вызывает сомнений [569] Gavrilova N. S., Gavrilov L. A., Severin F. F., Skulachev V. P. Testing predictions of the programmed and stochastic theories of aging: Comparison of variation in age at death, menopause, and sexual maturation // Biochemistry (Moscow). 2012 Jul; 77: 754–760. , и программу смерти они считают логичным продолжением программы развития организма. Здесь, правда, стоит вспомнить, что развитие у всех происходит одним и тем же путем, за редкими исключениями, а вот стареют люди по-разному, становясь все более гетерогенными по всем параметрам. Но сторонники программы старения готовы защищать свою точку зрения с помощью цифр: хоть половое развитие и запрограммировано, говорят они, но относительный разброс по времени начала менструаций у девочек – 8–13 %. Прекращение менструаций – один из первых признаков старости, и здесь разброс по времени похож – 7–11 %. И для времени смерти различия не намного выше – 16–21 %. Так может быть, старение не так уж и гетерогенно и укладывается в одну программу?