Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Но есть и пессимистичный вывод: единого "гена долголетия" или даже группы таких генов, судя по всему, не существует. Даже оставив в стороне случаи смерти от внешних причин и случайных заболеваний вроде эпидемий, мы не можем утверждать, что продолжительность жизни определяется только генами. Не можем мы и сказать, что долголетие напрямую от них зависит – если только речь не идет о мутациях, которые достоверно сокращают жизнь, вроде прогерии.

Поэтому сейчас принято говорить не о зависимостях, а о корреляциях, то есть статистических связях долголетия с теми или иными вариантами генов. И когда мы видим сообщение о том, что вариант номер 25 гена А коррелирует с долгой жизнью, не стоит радоваться раньше времени. Из этого факта, например, не следует, что если человек исправит ген А в своих клетках на нужный вариант (а это рано или поздно станет возможным), то обязательно проживет дольше, чем мог бы со своим исходным вариантом гена. Корреляция – это не причинно-следственная связь, а некоторая статистическая закономерность, которую еще предстоит объяснить. Например, может оказаться, что вариант номер 25 гена А распространен у потомков какой-нибудь знатной семьи, которые традиционно богаты и следят за своим здоровьем и поэтому живут дольше, – а любому другому человеку этот вариант гена никакой пользы не принесет.

Так как же правильно ответить на вопрос, зависит продолжительность жизни от генов или нет? Для этого ученые пользуются понятием наследуемости. Это вклад генетического разнообразия в разнообразие продолжительности жизни. Иными словами, наследуемость – это точность генетической модели: сколько случаев долголетия можно предсказать, основываясь на генотипах людей.

Сейчас считается, что наследуемость долголетия – 15–30 % [576] Kaplanis J. et al. Quantitative analysis of population-scale family trees with millions of relatives // Science. 2018 Apr; 360 (6385): 171–175. . Хотя и эти цифры могут быть завышены. Дело в том, что, когда исследователи подсчитывают наследуемость, они сравнивают наблюдаемый разброс в долголетии с ожидаемым. А ожидаемые значения рассчитывают в такой ситуации, когда люди скрещиваются случайным образом, то есть выбирают себе супругов независимо от генетических факторов. Однако это не всегда может быть так. В одной из работ ученые обнаружили [577] Ruby J. G. et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating // Genetics. 2018 Nov; 210 (3): 1109–1124. , что продолжительность жизни часто бывает похожа даже у некровных родственников. Так, если муж и жена живут примерно одинаковое время, это может означать, что они ведут одинаковый образ жизни. Но если у мужа и сестры его жены, которые живут порознь, продолжительность жизни похожа, то это значит, что муж каким-то образом выбрал жену с близким сроком жизни. Мы до сих пор не знаем, как это могло бы работать, но с учетом избирательности скрещивания у людей реальное значение наследуемости может быть гораздо меньше – около 4–7 %, по предварительным оценкам.

Кроме того, наследуемость может изменяться в зависимости [578] Gavrilov L. A., Gavrilova N. S., Olshansky S. J., Carnes B. A. Genealogical data and the biodemography of human longevity // Social Biology. 2002; 49 (3–4): 160–173. от возраста [579] Yahin A. I. et al. Genetics of aging, health, and survival: dynamic regulation of human longevity related traits // Frontiers in Genetics. 2015 Apr; 6: 122. . Когда человек только появляется на свет, его шансы прожить столько же, сколько и его предшественники, относительно невысоки. Но, если ему удалось дожить до 60 лет, прогноз становится [580] Hjelmborg J.vB. et al. Genetic influence on human lifespan and longevity // Human Genetics. 2006 Feb; 119: 312. более благоприятным и улучшается с каждым годом. Недавние подсчеты [581] Van Den Berg N. et al. Longevity defined as top 10 % survivors and beyond is transmitted as a quantitative genetic trait // Nature Communications. 2019 Jan; 10: 35. показали, что наследуемость продолжительности жизни достигает 30 % только у 10 % наиболее долго живущих людей. А вот короткая жизнь вообще, кажется, не наследуется.

Итак, что можно получить в наследство от родителей для долгой жизни? Самый простой вариант – вторую половую Х-хромосому. Среди млекопитающих попадаются самые разные [582] Austad S. N. & Fischer K. E. Sex differences in lifespan // Cell Metabolism. 2016 Jun; 23 (6): 1022–1033. соотношения между продолжительностью жизни самцов и самок, но человек в некотором смысле уникален: у него гендерная несправедливость сохраняется всегда и везде, вне зависимости от социальных ролей, генетических факторов и места обитания. Во всех известных популяциях женщины в среднем живут дольше мужчин, а среди долгожителей женщин обычно больше [583] Franceschi C. et al. Do men and women follow different trajectories to reach extreme longevity? // Aging Clinical and Experimental Research. 2000; 12: 77–84. в несколько раз.

Это, впрочем, не означает, что женщины живут лучше: хоть они и умирают реже из-за возрастных заболеваний, болеют они сильнее и чаще мужчин, даже те [584] Hoogendijk E. O. et al. Sex differences in healthy life expectancy among nonagenarians: A multistate survival model using data from the Vitality 90+ study // Experimental Gerontology. 2019 Feb; 116: 80–85. , кто преодолели рубеж 90 лет. Этот парадокс получил название парадокса смертности-уязвимости. Для него пока нет однозначного объяснения, хотя есть несколько вариантов. Например, можно предположить, что женщины внимательнее относятся к собственному здоровью и поэтому чаще ходят к врачам. Тем не менее болезненность у них проявляется и на доклиническом уровне – пожилые женщины слабее мужчин по всем физическим параметрам. Может быть, дело в том, что у них в целом более уязвимые соединительные ткани – хрящи, кости, мышцы и связки. Поэтому с возрастом женщины слабеют и разрушение скелета причиняет им боль, хотя и не приводит к быстрой смерти.

Объяснить феномен женского долголетия по сравнению с продолжительностью жизни мужчин оказывается куда сложнее, чем парадокс смертности-уязвимости. Здесь тоже можно идти несколькими путями. Первая важная особенность женщин заключается в работе иммунной системы. По некоторым данным, тестостерон сильнее [585] Foo Y. Z., Nakagawa S., Rhodes G., Simmons L. W. The effects of sex hormones on immune function: a meta‐analysis // Biological Reviews. 2016 Jan; 92 (1): 551–571. подавляет активность иммунитета, чем женские половые гормоны. У молодого организма это снижает риск развития аутоиммунных заболеваний, но в старости, когда воспаление помогает очищать организм от старых клеток, женщины оказываются [586] Arsenović-Ranin N. et al. Influence of aging on germinal centre reaction and antibody response to inactivated influenza virus antigens in mice: sex-based differences // Biogerontology. 2019 May; 20: 475–496. в выигрыше.

Второе преимущество женщин перед мужчинами – в спасительном действии эстрогенов на клетки в тканях. Они не только стимулируют рост и деление клеток, но и защищают [587] Horstman A. M., Dillon E. L., Urban R. J., Sheffield-More M. The role on androgens and estrogens on healthy aging and longevity // The Journals of Gerontology: Series A. 2012 Nov; 67 (11): 1140–1152. их от активных форм кислорода – тех самых, которые повреждают белки и ДНК в клетках и сопровождают любое воспаление. Так что эстрогены, вероятно, берегут женский организм. А вот вредит ли мужчинам их тестостерон, до сих пор неясно. Исследования на выборках кастрированных мужчин дают разные результаты. Корейские евнухи, например, жили дольше [588] Min K.-J., Lee C.-K., Park H.-N. The lifespan of Korean eunuchs // Current Biology. 2012 Sep; 22 (18): R792–R793. своих сверстников, а европейские певцы-кастраты, судя по всему, нет.