Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Наконец, решающую роль может играть и сама по себе Х-хромосома. В клетках любой самки млекопитающего их две копии, в клетках самца – одна Х- и одна Y-. Y-хромосома значительно короче, чем Х-, и содержит гораздо меньше генов. Если на Х-хромосоме у самца в каком-то гене возникает мутация, то компенсировать ее нечем, и этим тоже можно было бы объяснить [589] См. п. 153. повышенную смертность. Тем не менее это предположение не работает для птиц: у них, правда, все наоборот, и две одинаковых хромосомы у самцов, а не у самок. Но в таком случае самцы должны были бы жить дольше, что далеко не всегда так.

Авторы недавнего эксперимента [590] Davis E. J., Lobach I., Dubal D. B. Female XX sex chromosomes increase survival and extend lifespan in aging mice // Aging Cell. 2018 Dec; 18 (1): e12871. попробовали выяснить, что влияет на продолжительность жизни сильнее – гены или гормоны. Для этого они перенесли ключевой "мужской" ген sry (именно его наличие определяет пол млекопитающих и развитие половых желез) с Y-хромосомы на неполовую хромосому. При этом физиологический пол мышей (наличие семенников или яичников) перестал зависеть от присутствия в клетке половых хромосом. Исследователи получили четыре варианта животных: ХХ (я), ХХ (с), XY (я), XY (с), где я – яичники, с – семенники, и измерили их продолжительность жизни. Как и следовало ожидать, "абсолютно женственные" мыши – ХХ (я) – продержались дольше всех, а вот "настоящие самцы" – XY (с) – первыми сошли с дистанции. При этом мыши с генотипом XY жили одинаково недолго вне зависимости от того, яичники им достались или семенники. А мыши с генотипом ХХ жили по-разному: с семенниками – меньше, с яичниками – дольше. Таким образом, если у животного уже есть Y-хромосома, то продлить жизнь женскими гормонами ему не получится. А вот если в организме выросли семенники, то дополнительная Х-хромосома несколько удлиняет его существование. Иными словами, продолжительность жизни самцов сокращают и гены, и гормоны, но гены (точнее, Y-хромосома) – сильнее.

Кроме половой хромосомы, от родителей можно унаследовать теломеры [591] Dehbi A. Z. A., Radstake T. R. D. J., Broen J. C. A. Accelerated telomere shortening in rheumatic diseases: cause or consequence? // Expert Review of Clinical Immunology. 2013; 9 (12): 1193–1204. . Несмотря на то что длина их зависит от возраста, в котором родители зачали ребенка, наследуются еще и гены, от которых зависит достраивание теломер в течение жизни. И в гене самой теломеразы, и в гене теломерной РНК (которую фермент использует как шаблон) есть характерные мутации [592] Atzmon G. et al. Genetic variation in human telomerase is associated with telomere length in Ashkenazi centenarians // PNAS. 2010 Jan; 107 (suppl 1): 1710–1717. , которые чаще встречаются у долгожителей одновременно [593] Soerensen M. et al. Genetic variation in TERT and TERC and human leukocyte telomere length and longevity: a cross‐sectional and longitudinal analysis // Aging Cell. 2011 Dec; 11 (2): 223–227. с длинными теломерами. В результате этих мутаций наследуемость активности теломеразы достигает [594] Criscuolo F., Smith S., Zahn S., Heidinger B. J., Haussmann M. F. Experimental manipulation of telomere length: does it reveal a corner-stone role for telomerase in the natural variability of individual fitness? // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018 Mar; 373 (1741): 2016.0440. 81 %.

Есть и другие варианты генов, которые регулярно находят [595] Robert L. & Labat-Robert J. Longevity and aging: role of genes and of the extracellular matrix // Biogerontology. 2015; 16: 125–129. у долгожителей из разных стран. Чаще всего они связаны [596] Pilling L.C. et al. Human longevity: 25 genetic loci associated in 389,166 UK biobank participants // Aging. 2017 Dec; 9 (12): 2504–2520. со старением клеток, воспалением [597] Pignolo R. J. Exceptional human longevity // Mayo Clinic Proceedings. 2019 Jan; 94 (1): 110–124. , обменом жиров и работой сердечно-сосудистой системы. Обратите внимание: никаких указаний ни на физическую силу, ни на активность мозга, ни на устойчивость к раку – признаки, которые у нас обычно ассоциируются с долголетием, – в этом списке нет. Вот гены, которые чаще [598] Soerensen M. et al. Evidence from case – control and longitudinal studies supports associations of genetic variation in APOE, CETP , and IL6 with human longevity // AGE. 2013; 35: 487–500. всего связывают с долгой жизнью:

1. АРОЕ . Мы уже обсуждали этот ген, когда речь шла о болезни Альцгеймера. Его вариант APOE ε 4 считается одним из главных факторов риска не только для деменции, но и для развития [599] Niu W., Qi Y., Qian Y., Gao P., Zhu D. The relationship between apolipoprotein E ɛ2/ɛ3/ɛ4 polymorphisms and hypertension: a meta-analysis of six studies comprising 1812 cases and 1762 controls // Hypertension Research. 2009 Oct; 32: 1060–1066. ожирения и гипертонии, поскольку отвечает за транспорт липидов, в том числе холестерина, по крови.

2. IL6 . Интерлейкин-6, с ним мы тоже встречались, – это один из главных провоспалительных белков, который выделяют иммунные клетки и сенесцентные клетки в других тканях.

3. ACE . Этот ген кодирует ангиотензинпревращающий фермент: как следует из названия, он превращает гормон-предшественник ангиотензин I в активную форму ангиотензин II, который, в свою очередь, повышает кровяное давление.

4. KLOTHO . Белок, названный в честь греческой богини судьбы (мойры) Клото. Клото-мойра прядет нить человеческой жизни, а Klotho-белок пронизывает [600] Revelas M. et al. Review and meta-analysis of genetic polymorphisms associated with exceptional human longevity // Mechanisms of Ageing and Development. 2018 Oct; 175: 24–34. мембраны клеток и усиливает их чувствительность к инсулину (то есть способность поглощать глюкозу из окружающей жидкости), а также регулирует проницаемость мембраны для ионов, улучшает выживаемость стволовых клеток и защищает их от окислительного стресса.

5. FOXO3 . Этот белок работает [601] Morris B. J. et al. FOXO3 – a major gene for human longevity // Gerontology. 2015 Mar; 61 (6): 515–525. как фактор транскрипции: запускает гены, которые участвуют в починке ДНК, и тормозит другие гены, которые стимулируют рост и деление клетки. В некотором смысле он противостоит действию инсулина, тормозя клеточный обмен веществ, а точнее – переключая его на самоподдержание.

Тем не менее многие ученые скептически настроены по отношению к поискам "генов долгой жизни". Хотя бы потому, что к долголетию может вести несколько разных путей. Клаудио Франчески, например, предлагает [602] Giuliani C. et al. Genetics of human longevity within an eco-evolutionary nature-nurture framework // Circulation Research. 2018 Sep; 123: 745–772. считать итальянских обитателей "голубых зон" и европейских долгожителей фенокопиями, то есть организмами, которые достигли одного и того же результата посредством разных генетических стратегий. Так, оказалось [603] Zeng Y. et al. Sex differences in genetic associations with longevity // JAMA Network Open. 2018 Aug; 1 (4): e181670. , что долгожители-мужчины часто несут мутации в генах, связанных с воспалением – вероятно потому, что у мужчин воспалительный ответ в целом слабее. А долгожители-женщины добиваются успеха другим путем – за счет генов, связанных с обменом триптофана (предшественника серотонина, "гормона счастья", а также переносчика водородов НАД+, который может служить антиоксидантом). Поэтому вполне возможно, что единого рецепта долгой жизни у людей, как и у животных, мы так и не найдем.