Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

С тех времен, когда мне было совсем немного лет, я помню в основном слоганы, с помощью которых отец пытался призывать меня к порядку. Чаще всего в доме звучало решительное "хорошенького понемножку" – слоган, который должен был воспитать во мне чувство меры, но чаще просто означал, что очередная порция радостей подошла к концу. Был еще девиз "ждать, поститься и размышлять" – судя по всему, парафраз из романа-притчи "Сиддхартха" Германа Гессе. Через пару десятков лет я внезапно осознала, что все это было не более чем педагогическим приемом, а сам отец этих правил никогда не придерживался. Размышляет он, конечно, за пятерых, а вот с терпением, постом и чувством меры у него явно не сложилось. И тем забавнее, что сейчас, когда мне столько же лет, сколько и ему тогда, я собираюсь в последней главе своей книги продвигать ровно те же идеи, что и он: ждать, поститься, размышлять и знать меру.

Теория запрограммированного старения не находит сегодня широкой поддержки в научном сообществе, но из нее выросло гораздо более элегантное объяснение процессов, которые происходят в организме с течением времени. Что, если программа действительно существует, но в ней записаны не старость и смерть, а молодость и развитие? И в какой-то момент, когда сил у организма уже недостаточно, а расти дальше некуда, эта программа не выключается, а продолжает крутиться, заставляя его работать на полную катушку, как будто молодость длится вечно. Но ресурсы ограничены, а износ неизбежен, и возникает старость – побочный эффект, неприятное следствие программы вечной молодости. В таком случае лучшее, что мы можем ей противопоставить, – терпение, ожидание, смирение и замедление развития.

Современная эволюционная теория старения довольно далеко ушла от того, что предлагал Август Вейсман полтора века назад. В 1930 году Рональд Фишер, создавая свою теорию эволюционной генетики, заметил [619] Charlesworth B. Fisher, Medawar, Hamilton and the evolution of aging // Genetics. 2000 Nov; 156 (3): 927–931. , что сила действия естественного отбора зависит от плодовитости, поэтому со временем он должен ослабевать по мере того, как организм теряет возможность размножаться. За эту идею позже ухватился Питер Медавар, больше известный как иммунолог и лауреат Нобелевской премии за открытие механизмов отторжения трансплантата. Медавар сформулировал [620] Medawar P. B. An unsolved problem of biology. Published for the College by H. K. Lewis, London, 1952. теорию накопления мутаций: старение, с его точки зрения, вызвано накоплением губительных мутаций, которые не отсеивает естественный отбор, поскольку проявляются они только после определенного возраста.

Если теория Медавара верна и действие естественного отбора слабеет с возрастом, то гены, которые работают в молодых клетках, должны быть консервативны. Это значит, что их последовательности не должны в среднем сильно различаться у разных людей, а вот в последовательностях других генов, которые в старости активны, разброс должен быть гораздо выше. Недавно ученые сравнили [621] Turan Z. G. et al. Molecular footprint of Medawar's mutation accumulation process in mammalian aging // Aging Cell. 2019 May; 18 (4): e12965. такие наборы "генов молодости" и "генов старости" и обнаружили, что разброс в последовательностях действительно различается, особенно в генах, связанных с апоптозом (гибелью клеток) и воспалением. Правда, это касается в основном генов, которые активны в мозге, печени и легких, в мышцах же, почках и коже разницы между двумя группами генов не нашли. Возможно, это означает, что некоторые органы более критичны для процессов старения, чем другие.

Следующий шаг сделал биолог Джордж Уильямс: он предположил [622] Williams G. C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence // Evolution. 1957 Dec; 11 (4): 398–411. , что эти "вредные" мутации накапливаются неслучайно. Напротив, они могут быть полезны на ранних этапах жизни организма и поэтому закрепляются в популяции. Это явление Уильямс назвал антагонистической плейотропией. Плейотропия – это множественность функций какого- либо гена или белка. А антагонизм, то есть противоположность действий, здесь разнесен во времени: тот ген, а точнее, та мутация в гене, которая увеличивает жизнеспособность организма в молодости, в старости, наоборот, ухудшает его состояние.

Со времен Уильямса ученые нашли печать естественного отбора на множестве генов человека. Антагонистической плейотропией обладает [623] См. п. 80. , например, ген p53, кодирующий белок, который вызывает остановку деления, старение и апоптоз. Носители "ослабленного" варианта р53 чаще болеют раком, но дольше живут, если с этой болезнью справились. Носители "усиленного" варианта страдают онкологическими болезнями реже, зато живут меньше. То есть ген р53 приобрел мутацию, которая мешает организму жить долго, поскольку слишком активный белок выводит из строя одну клетку за другой. Но эта мутация поддерживается естественным отбором, поскольку в молодости, пока клеток много, эта особенность р53 организму не вредит, а только помогает справиться с раком.

Похожая история, судя по всему, произошла с геном АРОЕ . О нем мы тоже уже говорили – в главе, посвященной возрастным заболеваниям. Вариант АРОЕ ε 4 считается одним из главных генетических факторов риска для болезни Альцгеймера, и против него даже разрабатывается генная терапия. В то же время он может быть связан с повышенной плодовитостью: у его носительниц повышена [624] Jasienska G. et al. Apolipoprotein E (ApoE) polymorphism is related to differences in potential fertility in women: a case of antagonistic pleiotropy // Proceeding of the Royal Society B. Biological sciences. 2015 Mar; 282 (1803): 20142395. концентрация прогестерона (гормона беременности) в крови по сравнению с носительницами других вариантов этого гена. По некоторым данным, АРОЕ ε 4 связан также с умственными способностями, а еще с устойчивостью к инфекциями: его носители лучше переносят заражение вирусами гепатита В и С, а дети из бразильских трущоб с АРОЕ ε 4 реже страдают диареей. Все эти проявления укладываются в теорию антагонистической плейотропии: поскольку большинство потенциальных эффектов АРОЕ ε 4 проявляется на ранних этапах жизни, его разрушительное действие на нервную систему пожилых людей ускользает из зоны внимания естественного отбора.

Чаще всего губительные мутации "покупают" себе место в геноме, повышая шансы молодых особей на размножение. Но если посмотреть шире, то можно заметить, что самые разные процессы, которые приводят к изнашиванию организма и старению клеток, могут быть в чем-то благоприятны для организма. Любая жизненно важная биохимическая реакция в клетке, будь то клеточное дыхание или синтез белков, порождает токсичные продукты обмена и по сути своей служит примером [625] См. п. 11. антагонистической плейотропии. В молодости важно дышать и получать много энергии, а результаты действия свободных радикалов проявятся когда-нибудь потом.