Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

У М. Благосклонного и на это находятся свои аргументы. Ни один человек, говорит он [633] Blagosklonny M. V. Aging and immortality: quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition // Cell Cycle. 2006 Sep; 5 (18): 2087–2102. , не умирает от накопления в клетках молекулярного мусора. А также от укорочения теломер, истощения клеточных запасов или износа тканей. Люди умирают от инфарктов, инсультов и опухолей – катастрофических событий внутри тела, когда те или иные органы перестают работать. А эти события, в свою очередь, напрямую вызваны гиперфункцией физиологических процессов: повышенным давлением, разрушением костей, ожирением и десятками других. Молекулярный мусор и поломки, безусловно, накапливаются в клетках и между ними, но не успевают привести организм к смерти, катастрофа случается раньше.

Старение клеток, согласно теории М. Благосклонного, тоже вызвано гиперфункцией, а точнее – гиперстимуляцией. Все начинается с того, что на клетку действует какой-то стрессовый фактор: повреждение ДНК, радиация, окислительный стресс, работа онкогенов и так далее. В клетке активируются белки р21 и р16 и приостанавливают деление клетки, давая ей возможность побыть в покое и разобраться с происходящим.

В этот момент клетка еще способна вернуться к полноценной жизни: она временно перестала делиться, но сможет продолжить, как только справится со стрессом. Однако если даже в покое она все еще получает сигнал к размножению, то продолжает расти и производить токсичные продукты обмена, на которые снова реагируют р21 и р16 – и окончательно останавливают деление клетки, она становится сенесцентной. Так гиперстимуляция клетки, то есть гиперфункция программы роста, приводит к старению. В некотором смысле клетка повторяет судьбу организма в целом: чем быстрее она растет и размножается, тем меньше она живет. И наоборот: чем медленнее ее обмен веществ и чем дольше цикл деления, тем выше шанс не состариться.

Глубинный механизм роста, тот самый главный рубильник, который включает квазипрограмму старения на клеточном уровне, давно известен: его имя TOR. Сходство с богом Тором здесь случайно, название белка – это аббревиатура: Target Of Rapamycin, то есть "мишень действия рапамицина" – лекарства, о котором нам еще предстоит поговорить. В клетках млекопитающих TOR входит [634] Kapahi P. et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing tor pathway in aging // Cell Metabolism. 2010 Jun; 11 (6): 453–465. в состав двух комплексов с другими белками – mTORc1 и mTORc2, – но для простоты мы их будем называть общим именем mTOR. Оба комплекса напрямую отвечают за рост и развитие клеток: стимулируют работу генов и производство белков, усиливают обмен веществ, заставляют клетку расти и запасать энергию, но в то же время подавляют аутофагию (самопереваривание) и репарацию (ремонт ДНК). Мутации в mTOR приводят к остановке роста, и такие организмы нежизнеспособны.

Комплекс mTOR служит в некотором роде центром принятия [635] Valvezan A. J. & Manning B. D. Molecular logic of mTORC1 signalling as a metabolic rheostat // Nature Metabolism. 2019 Mar; 1: 321–333. клеточных решений. К нему стекается информация о сигналах извне и состоянии клетки изнутри, и, взвешивая все за и против, он либо стимулирует рост, либо тормозит его. Основные два его информанта – это факторы роста (снаружи) и питательные вещества (изнутри). Первых обычно недостаточно, чтобы запустить работу mTOR, вторые же справляются, но не в полной мере. И только совместное действие внешних и внутренних стимулов раскручивает маховик mTOR на максимальную мощность.

В первую очередь mTOR реагирует [636] См. п. 205. на присутствие в клетке аминокислот: если их достаточно, значит, есть из чего построить белки и mTOR активен, если мало, то он "молчит". Кроме того, работа mTOR зависит [637] Wiley C. D. & Campisi J. From ancient pathways to aging cells – connecting metabolism and cellular senescence // Cell Metabolism. 2016 Jun; 23 (6): 1013–1021. от количества АТФ (энергетической "валюты" клетки): если АТФ недостаточно, действие mTOR ослабевает. Есть и другие условия, которые заставляют mTOR усмирить свой пыл: это гипоксия (дефицит кислорода), поломки в ДНК, отравление токсинами, перепады температуры и прочие стрессовые факторы. А судьба клетки зависит от суммы этих факторов: если, несмотря на стресс (который тормозит mTOR), в ней все равно много энергии, а снаружи – факторов роста (которые активируют mTOR), главный рубильник остается активен, подстегивает синтез белков, тормозит репарацию и приближает старение.

За таинственными "факторами роста", которые поддерживают mTOR и заставляют клетки работать на износ, скрывается троица, с которой мы уже встречались в разговоре о гормонах: гормон роста, инсулиноподобный фактор роста – 1 (ИФР-1) и собственно инсулин. Гормон роста сдвигает [638] Møller N. et al. Effects of growth hormone on glucose metabolism // Hormone Research. 1991; 36 (suppl 1): 32–35. клеточный обмен веществ в сторону анаболизма: синтеза белков и расщепления углеводных запасов. Под его действием клетки печени выделяют ИФР-1, который доносит тот же сигнал до остальных клеток организма. Инсулин тоже подстегивает клетки синтезировать белки, но одновременно [639] Kim S.-H. & Park M.-J. Effects of growth hormone on glucose metabolism and insulin resistance in human // Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2017 Sep; 22 (3): 145–152. с тем и запасать энергию. В этом смысле инсулин и гормон роста оказывают противоположное действие и подавляют работу друг друга.

Все эти три вещества активируют в клетках mTOR. Поэтому им тоже свойственна антагонистическая плейотропия: несмотря на их явную роль в росте организма, они в то же время ускоряют старение клеток. И наоборот, дефекты в этой системе то и дело оказываются людям на пользу. Например, многие долгожители оказались обладателями мутации [640] Cohen E. & Dillin A. The insulin paradox: aging, proteotoxicity and neurodegeneration // Nature Reviews Neuroscience. 2008 Sep; 9: 759–767. в рецепторе к ИФР-1. И нередко их клетки оказываются устойчивыми к действию инсулина – то есть у них мало рецепторов к нему и они плохо на него откликаются. Это состояние может привести к сахарному диабету II типа: отсутствие рецепторов мешает клеткам поглощать глюкозу, и она накапливается в крови. Однако, если человек не страдает ожирением и не переедает, этот эффект может проявляться не так сильно; и преимущества от инсулинорезистентности ("молодости" клеток) у долгожителей, судя по всему, перевешивают [641] Bartke A. Impact of reduced insulin‐like growth factor‐1/insulin signaling on aging in mammals: novel findings // Aging Cell. 2008 Mar; 7 (3): 285–290. возможные неудобства.

О неоднозначных эффектах гормона роста мы уже говорили в связи с гормональной "терапией старения": несмотря на то что идея компенсировать пожилым людям исчезающий гормон роста остается популярной, у этой процедуры немало побочных эффектов. На некотором этапе жизни организму выгоднее обойтись без гормона роста – например, потому что он блокирует [642] Chesnokova V. et al. Excess growth hormone suppresses DNA damage repair in epithelial cells // Journal of Clinical Investigations. 2019 Feb; 4 (3): e125762. репарацию ДНК в клетках, не говоря уж об остальных эффектах гиперстимуляции. А повышенные уровни гормона роста в крови – как при гигантизме – связаны [643] Bartke A. Growth hormone and aging: updated review // World Journal of Mens Health. 2019 Jan; 37 (1): 19–30. с повышенным риском ранней смертности, сердечно-сосудистых болезней, рака и диабета.