Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Однако ни одна из этих историй не соответствует критериям научного эксперимента, поэтому сложно считать их доказательством того, что ограничение калорий влияет на продолжительность жизни. Строго говоря, на людях это до сих пор не доказано. Тем не менее уже есть множество результатов, полученных на животных. Первый из них появился [670] McCay C. M., Maynard L. A., Sperling G., Barnes L. L. Retarded growth, life span, ultimate body size and age changes in the albino rat after feeding diets restricted in calories: four figures // The Journal of Nutrition. 1939 Jul; 18 (1): 1–13. в 1939 году. Это была работа на крысах, которых ограничивали в еде на 300–1000 дней. Оказалось, что недокормленные животные не только растут медленнее своих сверстников, но и живут дольше.

С тех пор эти эксперименты воспроизводили [671] Lee C. & Longo V. Dietary restriction with and without caloric restriction for healthy aging // F1000Research. 2015 Jan; 5: 117. множество раз на самых разных организмах: дрожжах, червях, мухах, рыбках и мышах, и везде эффект оказывался схожим. Были, впрочем, и такие эксперименты, в которых ограничение калорий на животных не действовало. Вероятно, все дело в генетической разнородности [672] Swindell W. R. Dietary restriction in rats and mice: a meta-analysis and review of the evidence for genotype-dependent effects on lifespan // Ageing Research Reviews. 2012 Apr; 11 (2): 254–270. объектов: в зависимости от набора генетических вариантов и характерных мутаций организмы могут по-разному реагировать на одно и то же воздействие. Но в большинстве случаев ограниченные в еде существа все-таки жили дольше тех, кто ел вволю.

Наиболее близкими к человеку из модельных объектов стали макаки-резусы: с ними работали исследователи в университете Висконсина [673] Colman R. J. et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys // Science. 2009 Jul; 325 (5937): 201–204. и в Национальном институте старения [674] Mattison J. A. et al. Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys: the NIA study // Nature. 2012 Sep; 489: 7415. . Продление жизни достоверно обнаружили только в одном из двух исследований, но улучшение здоровья у обезьян отметили обе группы ученых.

Так или иначе, сегодня ограничение калорий (calorie restriction) считается самым эффективным негенетическим методом продления жизни (по крайней мере, у животных). Оно стало золотым стандартом "омоложения": если появляется [675] Wang T. et al. Quantitative translation of dog-to-human aging by conserved remodeling of epigenetic networks // bioRxiv. 2019 Nov. , например, новый маркер биологического возраста, то он должен отражать не только старение организма со временем, но и "омоложение" в результате голодания. Если ученые обнаруживают новый способ отдалить старение животного, его удобно сравнить [676] Gribble K. E., Moran B. M., Jones S., Corey E. L., Welch D. B. M. Congeneric variability in lifespan extension and onset of senescence suggest active regulation of aging in response to low temperature // Experimental Gerontology. 2018 Dec; 114: 99–106. с ограничением калорий – оказывается ли он эффективнее, чем "стандарт"?

Продление жизни под действием ограничения калорий хорошо вписывается в самые разные теории старения. В отсутствие энергии клетка накапливает меньше побочных продуктов обмена и медленнее изнашивается (аргумент из области теории ущерба и накопления молекулярного мусора). В то же время дефицит еды вызывает в клетке легкий окислительный стресс – и действует как горметин, запуская работу антиоксидантов и систем репарации (подкрепляя свободнорадикальную теорию старения). Если в клетке есть какая-то программа старения, то голодание ее отменяет, поскольку замедляет и размножение. Наконец, в отсутствие еды не работают гиперстимуляторы клетки – инсулин, инсулиноподобный фактор роста и TOR. Поэтому клетка включает аутофагию – переваривание белков и органелл, – чтобы добыть себе строительные материалы, и сдвигает баланс "размножение – поддержание" в сторону последнего, то есть репарации ДНК и ремонта других клеточных макромолекул.

У ограничения калорий есть и другие полезные эффекты. Например, при голодании снижаются концентрации гормона роста, инсулина и ИФР в плазме крови и возрастает количество стресс-гормонов надпочечников. Вместе эти события приглушают [677] Allen B. D. et al. Hyperadrenocorticism of calorie restriction contributes to its anti‐inflammatory action in mice // Aging Cell. 2019 Apr; 18 (3): e12944. воспаление в организме, что может быть полезно для лечения разных болезней вне зависимости от продления жизни. Кроме того, голодание оставляет клетки без глюкозы, что сильнее всего бьет [678] См. п. 208. по раковым и сенесцентным клеткам. И те и другие питаются в основном глюкозой, расходуя ее быстро и неэффективно. В отсутствие глюкозы стареющие клетки перестают выделять провоспалительные белки, а раковые клетки гибнут. Именно поэтому голодание иногда назначают [679] Kopeina G. S., Senichkin V. V., Zhivotovsky B. Caloric restriction – A promising anti-cancer approach: From molecular mechanisms to clinical trials // Biochimica et Biophysica Acta. Reviews on Cancer. 2017 Jan; 1867 (1): 29–41. после операций и при лечении опухолей.

Прежде чем удариться в подробное описание "молодящей диеты", я хотела бы еще раз отметить, что доказательств ее пользы для продления жизни у людей – как и для любой другой терапии "против старения" – до сих пор нет. Все эксперименты, на которые опираются современные ученые, либо произошли случайно, то есть не были подробно спланированы, либо еще не закончились. К первой группе, помимо истории с голодающими датчанами и норвежцами, относится Миннесотский эксперимент, о котором я рассказывала еще в первой части книги. В нем изучали состояние людей в условиях, приближенных к военному времени, и почти в два раза ограничили [680] Kalm L. M., Semba R. D. They starved so that others be better fed: remembering Ancel Keys and the Minnesota experiment // Journal of Nutrition. 2005 Jun; 135 (6): 1347–1352. испытуемых в еде (они потребляли около 1800 килокалорий в день, а тратили порядка 3000). Через некоторое время у них развились проблемы со здоровьем и психикой, и эксперимент пришлось прекратить.

Другой пример – эксперимент "Биосфера 2" [681] Walford R. L., Mock D., Verdery R., MacCallum T. Calorie restriction in Biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period // The Journals of Gerontology: Series A. 2002 Jun; 57 (6): B211–B224. , в ходе которого испытуемые провели два года в замкнутой экосистеме. По замыслу авторов эксперимента, им должно было вдоволь хватить еды (2500 килокалорий в день), но из-за проблем с урожаем первые полгода они ели всего по 1784 килокалории в день, а оставшиеся полтора года – по 2000. Их состояние здоровья (количество жира, давление, состав крови, концентрация гормонов) улучшилось к моменту окончания эксперимента, однако, как и в случае с Миннесотским экспериментом, для них нет контрольной группы, и их не с кем сравнить.

Единственное испытание, которое сейчас снабжает ученых тщательно выверенными данными, – американский проект CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy – полная оценка долгосрочных эффектов от снижения потребления энергии). Это исследование идет всего несколько лет, а его участники – молодые люди в возрасте от 21 до 51 года, поэтому делать выводы о продлении жизни, безусловно, слишком рано. Однако руководители проекта уже отметили, что побочных эффектов от голодания практически не возникает [682] Ravussin E. et al. A 2-year randomized controlled trial of human caloric restriction: feasibility and effects on predictors of health span and longevity // Journals of Gerontology: Series A. 2015 Sep; 70 (9): 1097–110. . У испытуемых не снижается [683] Fontana L. et al. Effects of 2‐year calorie restriction on circulating levels of IGF‐1, IGF‐binding proteins and cortisol in nonobese men and women: a randomized clinical trial // Aging Cell. 2016 Feb; 15 (1): 22–27. количество ИФР в крови, зато слабее работает щитовидная железа – верный союзник гормона роста. При этом по разным физиологическим параметрам – обмену веществ, массе тела, давлению крови и так далее – люди, которых ограничивают в калориях, напоминают [684] Franceschi C. Ostan R., Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? // Annual Review of Nutrition. 2018 May; 38 (1): 329–356. долгожителей. Серьезные отличия можно заметить только в силе воспаления, которое повышено у пожилых людей и подавлено у молодых. Неизвестно, кому больше чести делает это сравнение, однако оно служит аргументом в пользу того, что исследования движутся в верном направлении.