Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Рапамицин блокирует mTOR напрямую, в обход всех сигнальных путей. Поэтому под его действием и опухоли растут медленнее, и иммунные клетки не работают, и обычные клетки приостанавливают свою энергетическую гонку и не торопятся стареть, и даже эпигенетический возраст у них не растет [707] Horvath S., Lu A. T., Cohen H., Raj K. Rapamycin retards epigenetic ageing of keratinocytes independently of its effects on replicative senescence, proliferation and differentiation // Aging. 2019 May; 11 (1): 3238–3249. . В тестовых экспериментах на мышах рапамицин действительно продлил их жизнь [708] Harrison D. E. et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice // Nature. 2009 Jul; 460: 392–395. , за что авторы проекта получили одну из премий "Мафусаилова мышь". Тут бы и начать его использовать на людях, но есть одна проблема – побочные эффекты. Рапамицин не зря раньше применяли как иммуносупрессор: подавляя обмен веществ в клетках, он мешает им выполнять и полезные для организма функции. Список возможных осложнений выглядит [709] См. п. 59. внушительно, начинаясь с тошноты и поноса и заканчиваясь гиперхолестеринемией, диабетом, гипертонией и даже развитием опухолей, которые ускользают из-под рапамицинового надзора. Несмотря на то что сейчас в онкологии используют не сам рапамицин, а его менее токсичные аналоги (их называют рапалогами), их применение все равно не проходит для организма бесследно.

Тем не менее аналоги рапамицина недавно начали тестировать [710] Mannick J. B. et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly // Science Translational Medicine. 2018 Jul; 10 (449): eaaq1564. как "лекарство от старости". Авторы проекта, конечно, не позиционируют это как окончательную цель. Как и у большей части исследований в области геронтологии, у их проекта есть небольшая и достижимая формальная цель – профилактика сезонной простуды. Дело в том, что в небольших дозах рапамицин действует как горметин, то есть вызывает небольшой стресс в клетках, который усиливает антистрессовый ответ, и после этого организм легче справляется с атакой патогенов. Аналоги рапамицина проверили в небольших концентрациях на пожилых людях, у которых за год приема препарата не возникло серьезных побочных эффектов, зато болели они реже, чем их сверстники. Таким образом, первый тест-драйв лекарство прошло успешно.

Параллельно с рапамицином идут поиски и других калоримиметиков. Коль скоро мы представляем себе, как устроен сигнальный каскад mTOR и кто его запускает, то могли бы, наверно, вмешаться в процесс на других стадиях. Возможно, это вмешательство окажется менее токсичным, чем рапамицин, а может, даже более эффективным. И поскольку в основе каскада mTOR лежит обмен веществ, в том числе глюкозы, то логично искать калоримиметики среди препаратов, которые влияют на уровень глюкозы в крови. Так геронтологи наткнулись на метформин.

Этот препарат давно уже используют против диабета, поскольку он угнетает синтез глюкозы в печени. При этом организм сам себя не подкармливает глюкозой даже в моменты голода, и клетки становятся более чувствительны к инсулину – готовы забрать сахар из крови по первому сигналу. Но в какой-то момент выяснилось [711] Bannister C. A. et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non‐diabetic controls // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2014 Jul; 16 (11): 1165–1173. , что диабетики, которых лечили метформином, во время терапии рискуют умереть на 17 % меньше здоровых людей, а иногда даже дольше живут. Это не означает, конечно, что метформин сам по себе может продлевать жизнь – для этого нужно разбираться в том, что происходит с диабетиками после такого лечения. Тем не менее этот результат говорит о том, что метформин может влиять на скорость старения организма.

Разбираясь в механизмах действия метформина, исследователи обнаружили, что он запускает фермент АМРК, который реагирует на уровень глюкозы в клетке и тормозит mTOR, если глюкозы мало. В то же время метформин тормозит работу митохондрий, усиливает работу антиоксидантов и снижает воспаление, а еще блокирует рост опухолевых клеток. В итоге, например, мыши, которых кормили метформином, прожили [712] Martin-Montalvo A. et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice // Nature Communications. 2013 Jul; 4: 2192. на треть дольше контрольных. У метформина, впрочем, есть и побочные эффекты, например ожирение и риск гипогликемии. Поэтому врачи не рекомендуют принимать его без показаний – как и все остальные потенциальные "средства от старости".

Однако геронтологи не теряют надежды на то, что в малых концентрациях метформин все-таки может оказаться полезен – и сейчас готовится к запуску первое его клиническое испытание на здоровых людях, TAME (targeting aging with metformin, дословно "борьба со старением с помощью метформина"). Показательно, что деньги на это исследование авторы проекта собирают через краудфандинг [713] https://www.afar.org/research/TAME – США все еще не готовы финансировать поиски лекарства от старости.

Каскад mTOR можно блокировать и на другой стадии – не до, а после активации mTOR. Так, судя по всему, работает ресвератрол – еще одно перспективное лекарство от старения. Он активирует [714] Gómez-Linton D. R. et al. Some naturally occurring compounds that increase longevity and stress resistance in model organisms of aging // Biogerontology. 2019 Jun; 20: 583–603. сиртуины – белки, которые регулируют упаковку ДНК в ядре. Какой бы сигнал ни приходил от mTOR, сиртуины не дают переупаковывать ДНК – и эпигенетический возраст клетки не растет. Гены, которым положено работать, остаются развернутыми, а те участки, которым положено молчать – например, несущие на себе ретротранспозоны, – не раскручиваются. А вслед за сиртуинами запускаются и другие клеточные процессы, например аутофагия – переваривание испорченных органелл и неправильно свернутых белков. Кроме того, ресвератрол, как и многие вещества растительного происхождения (а он содержится, например, в кожуре винограда и орехах), обладает множеством биологических функций и в том числе может работать как антиоксидант. Впрочем, эффективность ресвератрола пока под вопросом [715] Campisi J. et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing // Nature. 2019 Jul; 571: 183–192. : он продлевает жизнь далеко не всем мышам [716] Miller R. A. et al. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice // The Journals of Gerontology: Series A. 2011 Feb; 66A (2): 191–201. и в клинических испытаниях тоже пока никак себя не проявил [717] http://www.natap.org/2010/newsUpdates/012411_02.htm. , хотя и считается самой распространенной и безопасной биодобавкой против старения.

И пусть мы пока не знаем, какое из этих средств – ресвератрол, рапамицин, метформин или какой-то другой калоримиметик – поможет людям справиться с возрастными болезнями, сам факт, что есть множество способов подействовать на один и тот же механизм, позволяет надеяться, что мы на правильном пути. Так или иначе, все они работают по принципу "тише едешь – дальше будешь" и мешают комплексу mTOR гиперстимулировать клетки. Фактически они вмешиваются в программу развития и тормозят рост организма, делая его молодость – хотя бы на клеточном уровне – не такой бурной, как она могла бы быть. Из этого следует, что применять эти гипотетические методы борьбы со старением нужно с осторожностью и только после того, как рост организма закончится, а размножение совершится. Понятно, что ограничение калорий или тем более небезопасный рапамицин невозможно советовать ребенку или беременной женщине. А вот после того, как необходимость в активном развитии отпадает, имеет смысл притормозить излишнюю активность клеток и "программу молодости" в виде mTOR и инсулина – и тогда диета или калоримиметики могут быть полезны. Именно поэтому папины слова о том, что нужно ждать и поститься, были мне совершенно непонятны 25 лет назад, а сейчас приобретают новый неожиданный смысл.