Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Если вам придется однажды открыть какую-нибудь статью по геронтологии, вы наверняка обнаружите, что она начинается словами вроде "Старение – это прогрессирующее изнашивание организма". Зачем, казалось бы, ученые с мировым именем начинают свой текст с общеизвестного факта? На самом деле таким образом авторы обозначают определение старения, от которого будут отталкиваться в своих рассуждениях. И в этом есть резон: поскольку общего определения до сих пор не существует, ученым приходится каждый раз уточнять, о чем именно они ведут речь. Научное сообщество до сих пор не нашло ответ на вопрос, что такое старение.

Нет его и у меня. В предыдущих главах я показала, что этот процесс сложно свести к чему-то одному. Возможно, дело в том, что мы не научились отвечать на другой важный вопрос – почему мы вообще стареем. Мы не только не знаем единой причины этого странного процесса, который невозможно определить, – мы даже не уверены в том, что такая причина возможна. Сама я решаю эту проблему так: я представляю себе старение как густую сеть событий, которые происходят в организме одновременно. Старение – это и накопление мутаций, и захват ткани клонами, и рост иммунной агрессии, и разомкнутая цепь гормональной регуляции. Это деградация, в ответ на которую организм перестраивается, жертвуя одними процессами и усиливая другие. Старение – это режим, в котором организм борется со временем.

Давайте попробуем объединить множество причин и процессов, которые замешаны в старении, в единую картину. У организма есть серьезная проблема, от которой никуда не уйти – со временем он копит микроскопические повреждения: мутации, свободные радикалы, белковые агрегаты. Клетки перестают работать и превращаются в агрессивных чужаков. Разворачивается гражданская война: иммунитет против собственных постаревших сограждан.

С этой проблемой можно было бы справиться, недаром у каждого живого существа есть свои системы вне- и внутриклеточного ремонта. Но ремонт стоит дорого, и не все себе могут его позволить. Поэтому судьба животного зависит от того, хватит ли у него средств починить сломанные детали. Как предполагает теория "тела на выброс", большинство решает эту задачу в пользу половых клеток: тратит большую часть сил на то, чтобы сохранить их в хорошей форме и жертвует благополучием остального тела.

Что заставляет оставшиеся клетки стареть? Это феномен можно объяснить злым умыслом – то есть существованием некой программы старения, которая последовательно глушит механизмы ремонта по всему организму. Но гораздо проще предположить, что никакого злого умысла в этом нет, а есть просто побочный эффект от программы развития, которую забыли вовремя "отключить". Ровно так предлагает смотреть на вещи теория антагонистической плейотропии: то, что нам в старом организме кажется патологией, в начале жизни работает, наоборот, на пользу здоровья, защищая тело от инфекций, опухолей и стресса.

Таким образом, разные теории старения принципиально друг другу не противоречат, а только дополняют общую картину. В каждой есть здравое зерно, все в какой-то степени соответствуют действительности. Рассудит их только время: каждая из теорий предсказывает свое средство продления жизни, и наиболее верной придется признать ту, чья таблетка от старости окажется самой действенной. Однако поскольку единственной причины старения, кажется, нет, то стоит смириться с тем, что никакая таблетка от старости не сможет работать в одиночку.

Как бы меня ни настораживал подход Обри ди Грея, кое в чем он все же прав. Борьба со старением потребует самых разных инструментов и тактик. Вечной молодости не получится достигнуть одним щелчком пальцев в лаборатории – понадобится непрерывный и утомительный ремонт тела.

Но из этого же следует, что обещания ди Грея в обозначенный им срок не сбудутся. Ни одно клиническое испытание из тех, что стартуют сейчас, не станет громкой новостью и не принесет однозначных результатов. Ни рапамицин, ни метформин, ни сенолитики, ни антиоксиданты с горметинами – ничто из этого само по себе не способно расправиться с врагом и остановить наши внутренние часы. Лучшее, на что мы можем рассчитывать в ближайшие годы, – это получить доказательства безопасности этих средств и, возможно, добиться прогресса в борьбе с возрастными болезнями. И в этих протоколах лечения, историях болезни, между строк невнятных отчетов о клинических испытаниях нам придется выискивать проблеск надежды на будущие победы.

А потом настанет время мешать коктейли. Как только разные средства борьбы со старением поодиночке докажут свою безопасность, их начнут смешивать в разных пропорциях и пробовать в разных сочетаниях, пытаясь по кусочкам собрать эликсир бессмертия. Когда я начинала писать эту книгу, таких экспериментов практически не было. Разговоры о коктейлях ограничивались парой пробных исследований на червях [718] Admasu T. D. et al. Drug synergy slows aging and improves healthspan through IGF and SREBP lipid signaling // Developmental Cell. 2018 Oct; 47 (1): 67–79.e5. и дрожжах [719] Huang X. et al Reducing signs of aging and increasing lifespan by drug synergy // Aging Cell. 2013 Apr; 12 (4): 652–660. и теоретическими выкладками [720] См. п. 59. . Но за последний год одна за другой начали выходить статьи, авторы которых уже пробуют новые комбинации – генов, гормонов, лекарств.

Есть основания полагать, что разные средства продления жизни способны действовать сообща. Известно, например, что нематоды с мутацией в белке каскада TOR живут на 30 % дольше обычных, а с мутацией в аналоге ИФР-1 – даже на 200 %. Можно было бы ожидать, что черви с обеими мутациями проживут на 230 % дольше, однако на поверку все еще интереснее: продолжительность их жизни оказалась [721] Chen D. et al. Germline signaling mediates the synergistically prolonged longevity produced by double mutations in daf-2 and rsks-1 in C. elegans // Cell Reports. 2013 Dec; 5 (6): 1600–1610. в пять раз выше средней. А это означает, что если один и тот же механизм – "программу развития и молодости" – заблокировать в нескольких местах, то эти вмешательства не только дополняют, но и усиливают друг друга.

То же известно и про мышей. Самый серьезный результат по продлению жизни, который пока достигнут на млекопитающих, Анджей Бартке получил [722] См. п. 132. , когда морил голодом карликовых мышей. Их карликовость говорит о том, что плохо работает сигнальный каскад гормона роста, следовательно, хуже работает mTOR. А ограничение калорий тормозит его дополнительно.

Но эти результаты были получены на мутантах, с людьми так поступить мы осмелимся едва ли. Поэтому в последних работах ученые тестируют комбинации вмешательств извне. Например, на мухах проверили коктейль [723] Castillo-Quan J. I. et al. A triple drug combination targeting components of the nutrient-sensing network maximizes longevity // PNAS. 2019 Oct; 116 (42): 20817–20819. из трех веществ, которые блокируют разные сигнальные пути, реагирующие на присутствие еды. Каждое вещество по отдельности продлило насекомым жизнь на 11 %, пары веществ – на 30 %, а все вместе – на 48 %. Это еще один пример того, как блокаторы одного и того же механизма усиливают действие друг друга.