Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Есть и еще одна нить, которая связывает сигнальный путь TOR с долголетием – биологические ритмы, наш внутриклеточный аналог дня и ночи. Вопреки распространенным представлениям, суточные ритмы не ограничиваются регуляцией сна и бодрствования, а влияют на бóльшую часть клеточной жизни. В течение дня ритмично колеблется работа примерно половины [657] Ruben M. A. et al. A database of tissue-specific rhythmically expressed human genes has potential applications in circadian medicine // Science Translational Medicine. 2018 Sep; 10 (458): eaat8806. генов в клетках млекопитающих. Это помогает клетке адекватно реагировать на изменение внешних условий: днем, например, ее подстерегают коварные ультрафиолетовые лучи (особенно если это клетка кожи), значит, время заниматься ремонтом ДНК. А ночью снижается поступление еды – значит, можно приглушить процессы пищеварения.

Координация клеточных часов происходит на двух уровнях: в головном мозге, под действием световых сигналов извне, и в каждой клетке по отдельности. При этом без первого, общеорганизменного, процесса в принципе можно обойтись: биоритмы можно поддерживать и у слепых людей, и у тех, кто оказался в условиях полярного дня или ночи. Внутриклеточные часы гораздо важнее. Они образованы двумя группами генов: активаторами ( CLOCK, BMAL1 ) и репрессорами ( PER, CRY ). И те и другие кодируют белки, которые работают факторами транскрипции, то есть влияют на активность других генов.

Внутриклеточный часовой механизм устроен так: днем активны гены CLOCK и BMAL1 , соответствующие им белки запускают работу множества "дневных" генов, которые связаны с активным обменом веществ (по крайней мере, у человека, у ночных животных бывает по-другому). Кроме того, они "включают" гены PER и CRY . Белки PER и CRY постепенно накапливаются в клетке, а когда их становится достаточно много – блокируют работу BMAL1 и CLOCK . Наступает клеточная ночь: перестают работать "дневные" гены, на смену им приходят "ночные". Но белки PER и CRY понемногу разрушаются, и количество их падает. Как только их становится достаточно мало, они не могут больше блокировать работу CLOCK и BMAL1 – и в клетке снова включается дневной режим.

Внутриклеточные часы по всему организму нужно время от времени сверять, чтобы они продолжали идти в такт. За это отвечает гормон мелатонин, который производится в головном мозге. Важную роль играет и ежедневная активность человека. Если в организм поступает пища – значит, настал день. Если сигналы для роста и обмена веществ притихли – время спать. И здесь, конечно, на сцене снова оказывается [658] Longo V. D. & Panda S. Fasting, circadian rhythms, and time-restricted feeding in healthy lifespan // Cell Metabolism. 2016 Jun; 23 (6): 1048–1059. TOR: почувствовав присутствие еды, он отдаляет [659] Zheng X. & Sehgal A. AKT and TOR signaling set the pace of the circadian pacemaker // Current Biology. 2010 Jul; 20 (13): 1203–1208. наступление клеточного дня: зачем заканчивать эти сутки, если еды еще достаточно?

Несложно представить себе, что произойдет, если клетки в организме перестанут работать синхронно. Допустим, наступила ночь и во всех органах царствует белок PER, а гены CLOCK и BMAL1 молчат. Но вдруг в организм из холодильника поступает бутерброд. Клетки кишечника чувствуют еду, в них просыпается mTOR и замедляет наступление дня. К утру оказывается, что в некоторых клетках давно уже "светло" и им нужна еда, а в других еще ночь и они не готовы переваривать еду, равно как и выполнять другие физиологические функции, например выделять гормоны. Возможно, поэтому сбой биоритмов связывают с самыми разными заболеваниями – от ожирения [660] Karlsson B., Knutsson A., Lindahl B. Is there an association between shift work and having a metabolic syndrome? Results from a population based study of 27 485 people // Occupational & Environmental Medicine. 2001 Nov; 58: 747–752. и сердечно-сосудистых болезней до рака [661] Lee Y. et al. G1/S cell cycle regulators mediate effects of circadian dysregulation on tumor growth and provide targets for timed anticancer treatment // PLOS Biology. 2019 Apr; 17 (4): e3000228. . Эти опасности могут подстерегать не только любителей есть по ночам, но также людей, работающих в ночную смену или много путешествующих. Есть даже подозрение, что из-за электрификации полярных регионов выросла [662] Kelly J. J., Lanier A. P., Alberts S., Wiggins C. L. Differences in cancer incidence among Indians in Alaska and New Mexico and U. S. Whites, 1993–2002 // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2006 Aug; 15 (8): 1515–1519. заболеваемость раком [663] Young T. K., Kelly J. J., Friborg J., Soininen L., Wong K. O. Cancer among circumpolar populations: an emerging public health concern // International Journal of Circumpolar Health. 2016 Jan; 75 (1): 29787. у жителей Арктики.

Поэтому неудивительно, что разрушение внутриклеточного ритма существенно сокращает жизнь модельным объектам: черви, лишенные PER (и клеточной ночи вместе с ним), теряют способность [664] Shen J. & Tower J. Effects of light on aging and longevity // Ageing Research Reviews. 2019 Aug; 53: 100913. сопротивляться стрессу, а мыши с выключенным BMAL1 стареют [665] Ahmed R. et al. Replicative senescent human cells possess altered circadian clocks with a prolonged period and delayed peak-time // Aging. 2019 Feb; 11 (3): 950–973. быстрее своих сородичей. На людях такие однозначные результаты получить невозможно, однако, вероятно, это повод уделять больше внимания своим биоритмам: не стимулировать клетки лишний раз, не будить TOR и не устраивать клеткам день посреди ночи.

Коль скоро mTOR оказался перекрестком для большинства сигнальных путей клетки и истоком множества клеточных бед, можно предположить, что его торможение способно, наоборот, продлить человеческую жизнь. И если не принимать во внимание радикальные методы вроде удаления болевых волокон или разрушение гена гормона роста, то остается ровно один простой способ это проверить: меньше есть.

Первые данные о том, как ограничение в еде влияет на продолжительность жизни, появились из бытовых наблюдений. После Первой мировой войны правительственный советник по продовольствию в Дании подсчитал [666] Hindhede M. The effect of food restriction during war on mortality in Copenhagen // JAMA. 1920 Feb; 74 (6): 381–382. , что смертность в Копенгагене сократилась на 34 % – и связал это с тем, что жители столицы были вынуждены меньше есть из-за прекращения торговли с США и Великобританией.

Похожая история развернулась [667] Storm A., Jensen R. A., Oslo M. D. Mortality from circulatory diseases in Norway 1940–1945 // The Lancet. 1951 Jan; 257 (6647): 126–129. в Норвегии уже во время Второй мировой войны: страна была оккупирована, еды стало не хватать и количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний упало на 30 % по сравнению с довоенным временем.

Третий эксперимент невольно поставили над собой жители Окинавы: до середины прошлого столетия средняя продолжительность жизни на острове была выше, чем в среднем по Японии, а долгожители встречались в четыре-пять раз чаще, чем в других цивилизованных странах. Исследователи связывают [668] Willcox B. J. et al. Caloric restriction, the traditional okinawan diet, and healthy aging // Annals of the New York Academy of Sciences. 2007 Nov, 1114 (1): 434–455. это с тем, что традиционный рацион окинавцев – овощи, фрукты, рыба, соя и рис – содержит меньше калорий, чем рацион жителей других регионов Японии. Правда, в 1960-е годы на остров проникли американцы и привезли с собой культуру фастфуда. И уже сейчас рожденным на Окинаве людям не приходится [669] Kagawa Y. Impact of westernization on the nutrition of Japanese: Changes in physique, cancer, longevity and centenarians // Preventive Medicine. 1978 Jun; 7 (2): 205–217. рассчитывать на особое долголетие.