Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Еще более показателен здесь обратный пример – хронический недостаток гормона роста. Карликовые мыши, у которых нарушено производство этого гормона в гипофизе, живут на 38 % дольше контрольных, в чем обогнали все остальные виды мутантных мышей. Среди людей таким "модельным объектом" стали люди с синдромом Ларона – одним из видов карликовости, который вызван мутацией в гене рецептора к гормону роста (фактически клетки становятся менее чувствительны к нему).

Синдром Ларона встречается по всему миру, что указывает на его древнее происхождение и, вероятно, определенные преимущества, которые он дает своим носителям. Их жизнь нельзя назвать [644] Laron Z., Kauli R., Lapkina L., Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome // Mutation Research/Reviews in Mutation Research. 2017 Apr – Jun; 772: 123–133. здоровой: у многих пациентов с синдромом Ларона развиваются неврологические отклонения и почти все они страдают ожирением. Работы, в которых описано их здоровье, во многом расходятся: одни отмечают, что носители синдрома отличаются повышенными умственными способностями и устойчивостью [645] Guevara-Aguirre J. et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer and diabetes in humans // Science Translation Medicine. 2011 Feb; 3 (70): 70ra13. к диабету, другие – наоборот, находят у них психологические расстройства и склонность [646] Laron Z. Lifespan and mortality of patients with Laron syndrome //Laron Z., Kopchick J. (eds) Laron Syndrome – From Man to Mouse. Springer, Berlin, Heidelberg, 2011. Pp. 341–342. к диабету. Тем не менее все авторы отмечают, что эти пациенты живут не меньше здоровых людей (до 80–90 лет [647] Laron Z. Do deficiencies in growth hormone and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) shorten or prolong longevity? // Mechanisms of Ageing and Development. 2005 Feb; 126 (2): 305–307. ), невзирая на замедленное половое созревание (или благодаря ему?), а также надежно защищены от рака. Это неудивительно, если учесть, что во многих известных видах опухолей белки ИФР гиперактивны, а высокие люди (с повышенным уровнем гормона роста) в среднем страдают от онкологических болезней чаще, чем низкие. В этом смысле носители синдрома Ларона похожи на летучих мышей: у тех есть похожая мутация [648] Seim I. et al. Genome analysis reveals insights into physiology and longevity of the Brandt's bat Myotis brandtii // Nature Communications. 2013 Aug; 4: 2212. в гене рецептора гормона роста, они развиваются медленно, невзирая на интенсивный обмен веществ, и тоже практически не болеют раком.

Через посредство инсулина и mTOR жизнь организма могут сокращать или удлинять и другие факторы, которые, казалось бы, не имеют прямого отношения к гиперстимуляции клеток. Это, например, боль [649] Riera C. E. & Dillin A. Emerging role of sensory perception in aging and metabolism // Trends in Endocrinology & Metabolism. 2016 May; 27 (5): 294–303. . Многие животные воспринимают ее через молекулу-рецептор TRPV1. Он реагирует на перепады температуры и химические вещества, а "любимый" его стимул – капсаицин, жгучая субстанция из перца чили. Болевые волокна, раззадоренные капсаицином, передают сигнал дальше: они выделяют нейропептид CGRP, который, среди прочего, действует на поджелудочную железу и блокирует выделение инсулина. Логика здесь такая: если организму больно, это признак воспаления и опасности. В такой ситуации не нужно заставлять клетки расти и запасать энергию, поэтому выделять инсулин ни к чему. В умеренных дозах этот механизм, безусловно, полезен: и у людей капсаицин снижает потребление пищи, но усиливает энергозатраты, противодействуя ожирению. Поэтому, по некоторым данным, любители острой пищи живут дольше [650] Chopan M. & Littenberg B. The association of hot red chili pepper consumption and mortality: a large population-based cohort study // PLOS One. 2017 Jan; 12 (1): e0169876. , чем те, кто ее избегает: капсаицин на 13 % снижает риск смерти от естественных причин.

Тем не менее активная стимуляция болевых волокон может привести к диабету – чем меньше инсулина, тем больше глюкозы в крови. И у пожилых животных так, по всей видимости, и происходит: CGRP в их организме производится больше. Поэтому мыши, лишенные гена TRPV1 , живут дольше обычного, отличаются [651] Riera C. E. et al. TRPV1 pain receptors regulate longevity and metabolism by neuropeptide signaling // Cell. 2014 May; 157 (5): 1023–1036. здоровым обменом веществ и реже, чем в среднем, болеют раком. Возможно, по этому же пути пошел и голый землекоп: его нейроны не вырабатывают CGRP совсем. Он не реагирует [652] Park T. J. et al. Selective inflammatory pain insensitivity in the African naked mole-rat ( Heterocephalus glaber ) // 2008 Jan; 6 (1): e13. на капсаицин, едкие кислоты и ожоги (хотя может воспринимать некоторые другие болевые стимулы, например уколы). Возможно, нечувствительность к боли стала одним из средств защиты голых землекопов от большинства возрастных болезней.

Другие виды чувствительности тоже могут вмешиваться в работу системы "инсулин – ИФР – TOR" – например, обоняние. Запах еды означает, что скоро она поступит в организм, и предусмотрительные животные выделяют инсулин заранее. Этот эффект настолько силен, что на червей и мух, которым предлагают нюхать еду, не действует [653] Chakraborty T. S. et al. Sensory perception of dead conspecifics induces aversive cues and modulates lifespan through serotonin in Drosophila // Nature Communications. 2019 May; 10: 2365. диета, призванная снизить уровень инсулина в крови. Поэтому полное удаление обонятельных рецепторов или луковиц может оказаться полезным и даже продлевать жизнь, по крайней мере беспозвоночным животным. Правда, на людей эта закономерность не всегда распространяется: потеря обоняния у нас нередко связана с плохим прогнозом выживаемости. Пока неясно, что здесь причина, а что – следствие: возможно, проявляются нейродегенеративные заболевания на ранних стадиях. Тем не менее не стоит считать особо удачливыми и здоровыми людей, которые перестают различать запахи.

Наконец, регулировать долголетие особи может и ее половой партнер. В предыдущей главе я уже приводила пример самцов бурой сумчатой мыши, у которых феромоны самки запускают "программу быстрой смерти". У человека, скажем сразу, прямые взаимосвязи между общением с противоположным полом и продолжительностью жизни неизвестны, если не учитывать, конечно, корреляцию между одиночеством и смертностью у пожилых людей. А вот у других представителей животного мира разворачивается настоящая война полов.

Самцы дрозофилы, например, стремятся [654] Kuo T.-H. et al. insulin signaling mediates sexual attractiveness in Drosophila // PLOS Genetics. 2012 Apr; 8 (4): e1002684. выбрать себе наиболее плодовитую самку и определяют это по количеству летучих феромонов, производство которых контролирует TOR. Таким образом, феромоны служат отражением общей интенсивности обмена веществ в организме самки.

После спаривания ситуация меняется. Самцу невыгодно оставлять самку в живых – тогда она сможет принести потомство от кого-нибудь другого. Поэтому, например, у червей в составе семенной жидкости, кроме сперматозоидов, есть белки, которые стимулируют [655] Booth L. N., Maures T. J., Yeo R. W., Tantilert C., Brunet A. Self-sperm induce resistance to the detrimental effects of sexual encounters with males in hermaphroditic nematodes // eLife. 2019 Jul; 8: e46418. работу TOR. Так самец заставляет самку не только как следует выносить потомство, но и погибнуть от износа организма вскоре после откладывания яиц. Но и самки не остаются в долгу: попадая в тело самца, феромоны заставляют [656] Gendron C. M. et al. Drosophila life span and physiology are modulated by sexual perception and reward // Science. 2014 Jan; 343 (6170): 544–548. его тратить энергию и истощать жировые запасы и, как следствие, сокращают жизнь – вероятно, тоже не без участия инсулина и TOR. Можно представить себе, что и в организме самцов бурой сумчатой мыши, которые гибнут после спаривания, творится нечто подобное.