Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Группа Пето предлагала объяснять этот феномен тем, что у каждого вида животных мутации возникают с разной скоростью. У видов-долгожителей, например китов, эта скорость невелика, поэтому они стареют медленно и медленно же заболевают раком. Получилась конструкция, напоминающая уже знакомую нам теорию скорости жизни: чем быстрее организм мутирует, тем короче живет.

Но, подобно теории скорости жизни, эти представления не вполне соответствуют реальности. Пето и коллеги были правы лишь отчасти: у долгоживущих организмов действительно сильнее защита от стресса и, следовательно, от мутаций. Однако дело не только в этом, а еще и в том, как организм защищается от клеток-мутантов. Иными словами, разные животные придерживаются разных стратегий противоопухолевой защиты.

Русские геронтологи из Рочестера, Андрей Селуанов и Вера Горбунова, выделили у млекопитающих три такие стратегии [512] См. п. 36. , которые зависят от продолжительности жизни и размера каждого конкретного вида. Если речь идет о маленьком существе весом до 5 килограммов, то шансов справиться с раком у него немного, потому что даже маленькой опухоли достаточно, чтобы нарушить работу какого-нибудь из жизненно важных органов. И если при этом существо не имеет шансов прожить долго – например, мышь, которую неизбежно съедят хищники в первые годы жизни, – то ему нет нужды тратить силы на борьбу с опухолью. Гораздо выгоднее сдаться, но успеть размножиться за короткое время своего существования. Это первая стратегия для маленьких короткоживущих зверей – непротивление раку.

Совершенно по-другому складывается жизнь тех мелких млекопитающих, которые по какой-то причине избежали давления со стороны хищников и поэтому живут дольше, чем "положено" для их размера. Это некоторые белки, летучие мыши, слепыш и, конечно, голый землекоп. Поскольку для них даже небольшая опухоль может стать смертельной, они обзавелись необычайно громким "голосом совести", то есть механизмами ранней защиты. Иными словами, стратегия сводится к тому, чтобы остановить размножение подозрительных клеток на начальных этапах, не давая им шансов проверить, вырастут они в опухоль или нет.

Крупные же млекопитающие, начиная с бобров и заканчивая слонами и китами, следуют третьим путем. Поскольку их организму регулярно требуется починка, ограничивать деление клеток на ранних стадиях им неудобно. Да и опухоль необязательно грозит им смертью, особенно если она небольшая и не в жизненно важном месте. Поэтому крупные звери делают ставки на поздние механизмы защиты: они позволяют клеткам попробовать себя в качестве анархиста, но на короткий срок, – а там, как говорил Ходжа Насреддин, или шах сдохнет, или ишак. Под тяжестью мутационного груза многие бунтари гибнут, не дорастая до полноценной опухоли. С другими справляется иммунная система. И только с теми, кто не угомонился на первых стадиях развития, начинают бороться поздние механизмы защиты – ограничение деления и потеря теломер.

Разделение стратегий противоопухолевой защиты на три типа – сдаваться, стрелять на опережение или добить выживших – на самом деле довольно условно. В организме каждого животного все они реализуются одновременно, просто одна из них, как правило, доминирует. И способы борьбы с раком в рамках каждой стратегии тоже бывают разными, потому что возникают независимо в каждой группе долгожителей. Человек, несомненно, относится к третьей группе, наше место среди бобров, слонов и капибар. Наши клетки используют и ранние, и поздние механизмы защиты, о которых мы поговорим ниже, но первые удаются нам гораздо хуже вторых. И если мы однажды и сможем позаимствовать что-то у голых землекопов, то это будет именно способ остановить развитие рака в зародыше, дополнительный голос клеточной "совести".

Механизмы ранней защиты действуют на этапе деления клетки и работают как замки, которые нужно взломать, чтобы деление все же произошло. Роль этих замков, голоса клеточной "совести", исполняют белки-супрессоры опухолей. Главный из них – р53. Он работает посредником между сигналами тревоги, которые посылают разные части клетки, и мерами по наведению порядка.

В предыдущей главе я уже упоминала стресс-индуцированное старение – превращение клетки в сенесцентную под действием сильного стресса. Работает это так: под действием стрессовых факторов белок р53 становится активным. Его работу запускают, например, белки репарации ДНК, когда обнаруживают поврежденные участки нити. Кроме того, он реагирует на окислительный стресс, нехватку шаперонов (если их мало, значит, все они заняты пересборкой поврежденных белков), укорочение теломер и даже раскручивание ДНК (которое, как и дедифференцировка, частый спутник злокачественных опухолей).

Когда р53 активен, он работает фактором транскрипции, то есть определяет, с каких генов будет считываться информация, а с каких – нет. В первую очередь он запускает работу гена р21, еще одного белка-супрессора опухоли. А р21, тоже фактор транскрипции, уже тормозит работу генов, ответственных за деление. Этот процесс – он называется остановкой клеточного цикла – самый мягкий способ реакции на стресс. Когда повреждения клетки незначительны, то сигналы тревоги постепенно затихают и клетка способна продолжить деление.

Если же стресс продолжается, то "просыпается" еще один белок-супрессор – р16. Он мешает [513] См. п. 80. работе белков, запускающих деление клетки, и под его действием остановка клеточного цикла становится необратимой. Именно поэтому его используют как маркер сенесцентных клеток: если р16 вступил в игру, то обратной дороги нет. Наконец, р16 активирует последний белок-супрессор – Rb, который занимается переупаковкой ДНК в ядре. После того как он наводит порядок в ядре, потенциальные онкогены оказываются убраны "поглубже", то есть свернуты поплотнее, и больше себя не проявляют. Зато в открытом доступе оказываются гены SASP. Так клетка становится сенесцентной.

В тех случаях, когда же стресс оказывается очень сильным, то клетка может погибнуть, не успев состариться. Для этого р53 запускает [514] Zuckerman V., Wolyniec K., Sionov R. V., Haupt S., Haupt Y. Tumour suppression by p53: the importance of apoptosis and cellular senescence // The Journal of Pathology. 2009 Jun; 219: 3–15. работу проапоптотических генов. Баланс сил "добра" и "зла", который обычно удерживает клетку на грани жизни и смерти, сдвигается в сторону зла, и клетка гибнет.

Что именно случится с клеткой под действием каждого конкретного стресса – остановка цикла, старение или смерть, – предсказать сложно. Каждый сигнал тревоги заканчивается навешиванием на молекулу р53 какой-нибудь химической группы, изменяющей ее активность. И сила стресса, вероятно, измеряется в количестве и качестве [515] Li T. et al. Tumor suppression in the absence of p53-mediated cell-cycle arrest, apoptosis, and senescence // Cell. 2012 Jun; 149 (6): 1269–1283. модифицированных молекул р53. Возможно также, что разные типы клеток по-разному реагируют на стресс: например, лимфоциты изначально настроены на апоптоз (суровые нравы в рядах иммунитета часто предписывают всем "неудачникам", "лишним" и "промахнувшимся" умереть), а клетки кожи с большей вероятностью состарятся.