Сэмюел Стернберг - Трещина в мироздании [litres]

Однако у использования мышей в качестве модельных организмов есть и некоторые ограничения, поскольку в случае многих человеческих недугов – к примеру, муковисцидоза, болезней Паркинсона и Альцгеймера, хореи Гентингтона – эти животные не проявляют основных симптомов или реагируют на потенциальные методы лечения нетипично. В результате появляется разрыв в последовательности “от исследования до пациента” ( bench-to-bedside ) – то есть в процессе, в ходе которого результаты научной работы в лаборатории становятся основой для новых способов лечения в клинике.

CRISPR сможет заполнить этот пробел, сделав моделирование заболеваний на других животных практически таким же доступным, как на мышах. Прогресс уже сегодня можно увидеть на примере нечеловекообразных приматов. Трансгенные обезьяны впервые были созданы в начале 2000-х, когда исследователи использовали вирусы для введения чужеродных генов в геномы животных, однако обезьян с отредактированным геномом не было до появления CRISPR. Лишь в начале 2014 года команда китайских ученых создала яванских макак с отредактированным геномом, введя CRISPR в эмбрионы на стадии одной клетки – подобный метод был опробован на мышах годом ранее [150] B. Shen et al., “Generation of Gene-Modified Cynomolgus Monkey via Cas9/RNA-Mediated Gene Targeting in One-Cell Embryos”, Cell 156 (2014): 836–843. . В этом исследовании ученые запрограммировали CRISPR таким образом, чтобы его мишенями были одновременно два гена: один – связанный с синдромом тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) у человека, а другой – связанный с ожирением (оба они очевидным образом влияют на наше здоровье). Позже другие ученые создали яванских макак с измененным геном, мутации в котором наблюдаются примерно при 50 % разновидностей рака у человека [151] H. Wan et al., “One-Step Generation of p53 Gene Biallelic Mutant Cynomolgus Monkey via the CRISPR/Cas System”, Cell Research 25 (2015): 258–261. , а также макак-резусов с мутациями, вызывающими миодистрофию Дюшенна [152] Y. Chen et al., “Functional Disruption of the Dystrophin Gene in Rhesus Monkey Using CRISPR/Cas9”, Human Molecular Genetics 24 (2015): 3764–3774. . Редактирование генома также используется для работы с генами, связанными с болезнями нервной системы [153] Z. Tu et al., “CRISPR/Cas9: A Powerful Genetic Engineering Tool for Establishing Large Animal Models of Neurodegenerative Diseases”, Molecular Neurodegeneration 10 (2015): 35–42; Z. Liu et al., “Generation of a Monkey with MECP2 Mutations by TALEN-Based Gene Targeting”, Neuroscience Bulletin 30 (2014): 381–386. , при этом у обезьян в качестве модельных организмов есть уникальное преимущество: лишь на них можно изучать поведенческие и когнитивные отклонения, встречающиеся у людей.

В некотором смысле я чувствую себя неуютно, думая о подобном использовании обезьян, однако я также осознаю, насколько важно разрабатывать методы устранения симптомов и лечения человеческих болезней для облегчения наших страданий. Обезьяны с отредактированным геномом могут служить надежной заменой для пациентов-людей, позволяя ученым искать способы излечения, не подвергая риску человеческие жизни.

Свиньи благодаря CRISPR также стали популярными животными для моделирования болезней человека. Анатомия свиней близка к человеческой, эти животные быстро растут, и у них большой размер помета. Я считаю, что при условии выработки хороших методических указаний использование сельскохозяйственных животных для биомедицинских исследований более приемлемо, чем использование животных-компаньонов (“домашних питомцев”), таких как приматы. На самом деле свиней с отредактированным геномом уже использовали в качестве модельных организмов для изучения дефектов пигментации, различных вариантов тугоухости, болезни Паркинсона и иммунологических нарушений, и этот список продолжает расти.

Некоторые ученые рассматривают свиней также в качестве потенциального источника лекарств. В скором времени мы, возможно, будем использовать свиней в качестве биореакторов для выработки ценных препаратов, например терапевтических белков человека, которые слишком сложны для синтеза с нуля и могут вырабатываться только в живых клетках. Ученые уже думали над тем, какие еще трансгенные животные могут производить такие биофармацевтические препараты. Первый такой препарат, одобренный FDA, – антикоагулянт под названием антитромбин, и его получают из молока генетически модифицированных коз. Другой разрешенный агентством препарат выделяется из молока трансгенных кроликов, а в 2015 году FDA дало зеленый свет белковому лекарству, добываемому очисткой белков из яиц трансгенных кур [154] C. Sheridan, “FDA Approves ‘Farmaceutical’ Drug from Transgenic Chickens”, Nature Biotechnology 34 (2016): 117–119. .

Получение подобных препаратов из трансгенных животных, а не из культур клеток обладает рядом преимуществ [155] L. R. Bertolini et al., “The Transgenic Animal Platform for Biopharmaceutical Production”, Transgenic Research 25 (2016): 329–343. : большее количество продукта, более простое масштабирование производства и меньшие затраты. CRISPR гарантирует дальнейшее совершенствование производства фармпрепаратов, прежде всего обеспечивая ученым гораздо лучший контроль над созданием трансгенных животных. К примеру, опыты на свиньях показали, что CRISPR позволяет безошибочно заменить гены свиньи человеческими, что позволяет эффективнее выделять терапевтические белки, кодируемые этими генами [156] J. Peng et al., “Production of Human Albumin in Pigs Through CRISPR/Cas9-Mediated Knockin of Human cDNA into Swine Albumin Locus in the Zygotes”, Scientific Reports 5 (2015): 16705. . Если принять во внимание, что многие из самых продаваемых в мире фармпрепаратов основаны на белках, то огромный потенциал использования редактирования генома в этой области медицины становится очевидным.

Некоторые ученые надеются, что свиньи могут предоставить медицине даже больше: обильный возобновляемый источник целых органов для ксенотрансплантации. Это не новая идея; ученые уже долгое время рассматривают свиней в качестве кандидатов на роль такого источника по тем же причинам, по которым их используют для моделирования болезней, – их легко разводить, они быстро размножаются, а их органы по размеру чрезвычайно близки к человеческим. Однако эту мечту вряд ли удастся осуществить в ближайшее время. В нашем теле работает целый массив защитных иммунных механизмов, и поэтому отторжение донорских органов – серьезнейшая проблема и для врачей, и для пациентов, даже когда речь идет о трансплантации от человека к человеку. Пока что известны буквально считанные случаи ксенотрансплантации, когда пересаженный орган удалось удержать в организме реципиента хоть сколько-нибудь долго.

При этом мир еще никогда так остро не нуждался в новых способах трансплантации, как сейчас. В одних лишь США свыше 124 000 пациентов в настоящее время стоят в очереди на эту процедуру, при этом в год проводится лишь около 28 000 пересадок [157] D. Cooper et al., “The Role of Genetically Engineered Pigs in Xenotransplantation Research”, Journal of Pathology 238 (2016): 288–299. . По некоторым оценкам, к этой очереди каждые десять минут добавляется еще один человек [158] U. S. Department of Health and Human Services, “The Need Is Real: Data”, www.organdonor.gov/about/data.html. и в среднем двадцать два человека в день умирают в ожидании своих трансплантатов – либо их состояние ухудшается настолько, что они уже не смогут перенести трансплантацию. Главная причина этой катастрофической ситуации – недостаток донорских органов.