Сэмюел Стернберг - Трещина в мироздании [litres]

Поддаться всеобщему энтузиазму легко. Тот факт, что редактирование генома потенциально может навсегда повернуть вспять течение болезни, воздействовав на лежащую в основе этой болезни генетическую аномалию, будоражит воображение. Но еще сильнее волнует нас тот факт, что CRISPR можно перепрограммировать на охоту за новыми ДНК-мишенями, а значит, и за новыми заболеваниями. Учитывая выдающийся потенциал CRISPR, я за последние несколько лет привыкла к частым просьбам о помощи от фармацевтических компаний, которым необходима информация о технологии CRISPR и о том, как ее можно задействовать в поиске новых терапевтических средств.

Но терапевтическое редактирование генома по-прежнему находится в зачаточном состоянии – клинические испытания только-только начались, – и существует еще несколько фундаментальных вопросов о том, как дальше будут развиваться события. Многолетние попытки воплотить в жизнь теоретические обещания, которые дает генная терапия, должны служить напоминанием, что прорывы в медицине почти всегда оказывается сложнее осуществить, чем думалось изначально. И для CRISPR дорога от лаборатории в клинику тоже будет длинной и трудной.

Клетки каких типов сделать мишенью – вот одна из многих дилемм, стоящих перед исследователями. Стоит ли редактировать соматические клетки (от греческого σῶμα, то есть “тело”) или половые, герминативные клетки (от латинского germen , что означает “бутон” или “росток”)? Различия между этими двумя типами клеток – тема одной из наиболее жарких и оживленных дискуссий в мире современной медицины.

Половые клетки – это любые клетки, чей геном может быть унаследован следующими поколениями, поэтому они составляют зародышевый путь организма – поток генетического материала, передаваемый от поколения к поколению. Самые известные и очевидные половые клетки в организме – яйцеклетки и сперматозоиды, но, помимо них, зародышевый путь включает в себя предшественников этих зрелых гамет, а также стволовые клетки, имеющиеся в эмбрионе начиная с самых ранних стадий развития.

Соматические клетки – это фактически все остальные клетки тела: сердце, мышцы, головной мозг, кожа, печень – любая клетка, чья ДНК не может быть передана потомкам.

Специалисты по генетике мышей (и животноводы в целом) ухватились за возможность менять геном половых клеток с помощью CRISPR. Редактирование генома клеток зародышевого пути – наиболее эффективный способ применения технологии. Обычно к тому времени, как мышь с болезнетворной генетической мутацией достигнет зрелости, исправлять ошибку уже слишком поздно: изначальная ошибка в одной оплодотворенной яйцеклетке скопировалась в миллиарды потомков этой клетки, и теперь устранить все до единого следы заболевания уже невозможно. (Представьте, что вы пытаетесь исправить ошибку в газетной заметке, когда газета уже напечатана и ее развезли по киоскам. А теперь сравните это с ситуацией, когда заметка с ошибкой все еще представляет собой лишь текстовый файл в компьютере редактора.) Сосредоточив усилия на клетках зародышевого пути, ученые могут отправить CRISPR в эмбрион на самой ранней стадии развития и устранить мутацию в единственной клетке, из которой этот зародыш состоит. На протяжении всего развития эмбриона до стадии взрослого организма “починенная” ДНК аккуратно копируется в каждую дочернюю клетку, включая половые клетки, которые в конечном счете передадут геном последующим поколениям.

Редактирование геномов клеток зародышевого пути оказалось полезным инструментом исследований на лабораторных мышах, однако его применение на человеке ставит серьезные вопросы безопасности и этики. Стоит ли нам манипулировать геномом нерожденных младенцев и подчищать генофонд Homo sapiens – причем таким образом, что эти изменения нельзя будет просто взять и отменить? Готовы ли мы как вид взять на себя управление собственной эволюцией и ответственность за нее, преднамеренно внося мутации в наш геном, – вместо того чтобы оставить это случайности? Ответы на эти чрезвычайно сложные вопросы имеют огромное значение, и я еще остановлюсь на них подробно в двух последних главах книги.

Различия между соматическими и половыми клетками

С этической точки зрения с редактированием соматических клеток для лечения генетических болезней все обстоит гораздо проще, чем с редактированием половых клеток, поскольку изменения в первых не могут передаться потомкам пациента. На практике, правда, все намного сложнее. Исправить патогенную мутацию в одной-единственной половой клетке намного проще, чем пытаться сделать то же самое примерно в пятидесяти триллионах соматических клеток, составляющих человеческое тело. Чтобы обойти это препятствие, ученым придется решить ворох новых проблем – но это нам придется сделать, если мы хотим помочь множеству мужчин, женщин и детей, страдающих генетическими заболеваниями. В таких случаях редактирование половых клеток никак не поможет облегчить страдания: уже слишком поздно. Редактирование генома соматических клеток – единственный способ.

Трудно себе представить, что редактирование генома может обратить вспять течение заболевания у любого человека, и уж тем более у взрослого, который существовал с этим заболеванием всю жизнь. Болезнь к моменту начала генной терапии может укорениться уже очень глубоко, и изменение ДНК пациента не обязательно избавит его от накопившихся в течение жизни последствий поломки генетического кода.

Разумеется, есть границы того, что мы можем делать с помощью CRISPR в этом ключе. Некоторые заболевания не имеют четко известных генетических причин, и при определенных недугах, таких как шизофрения или ожирение, генетике отводится сложносоставная роль: многие гены вовлечены в развитие патологии, но каждый привносит лишь небольшой вклад. Учитывая, как тяжело будет использовать CRISPR для безопасного и эффективного редактирования единственного гена в человеческом теле, вряд ли мы в обозримом будущем сможем одновременно редактировать несколько генов сразу.

CRISPR дает наиболее широкие возможности для лечения моногенных наследственных заболеваний – таких, которые вызываются мутацией в одном-единственном гене. Говоря простыми словами, эти заболевания возникают, если в результате экспрессии мутантного гена либо получается дефектный белок, либо вообще не образуется белка. Если редактирование гена сможет восстановить нормальное производство полностью функционального белка до того, как генная мутация нанесет непоправимый вред, то это редактирование может стать одноразовым вмешательством, терапевтический эффект которого продержится до конца жизни пациента. Это отличает генную терапию от существующих сегодня способов лечения генетических заболеваний, которые обычно заключаются во временных решениях с использованием трансплантатов или периодических введений лекарств. Что важно, врачам не нужно будет редактировать все клетки тела пациента, чтобы излечить генетическое заболевание. Даже если все клетки несут патогенную мутацию, симптомы зачастую проявляют себя только в тех тканях, где наиболее важно нормальное функционирование мутантного гена. К примеру, иммунодефициты по большей части влияют на белые кровяные тельца; хорея Гентингтона в первую очередь губит нейроны головного мозга; серповидноклеточная анемия затрагивает только красные кровяные тельца, а муковисцидоз наносит ущерб по большей части легким. А коль скоро проявления генетических заболеваний локальны, то и методы их лечения должны быть направлены на клетки в наиболее затронутых болезнью частях тела. Никто не говорит, что будет легко доставить CRISPR в эти места и уж тем более – внедрить его именно в нужные клетки. Задача доставки – одна из главнейших проблем, с которыми столкнутся технологии редактирования генома соматических клеток.