Тимо Зибер - Дикие гены

Поэтому в настоящее время лентивирусные векторы играют в генной терапии все более значимую роль. Кроме того, они служат впечатляющим примером того, что даже отъявленные злодеи типа ВИЧ могут быть обращены в истинную веру, если с ними как следует поработать.

Однако право дебюта в сфере генной терапии лентивирусные векторы должны были уступить своему ретровирусному коллеге из царства животных, образованному от вируса лейкемии мышей. Шел 1990 год, и научный мир пребывал в эйфории от возможностей, которые сулила новая область генной терапии. Появление вирусных векторов стало инструментом, с помощью которого можно было втихомолку пронести недостающую наследственную информацию в клетки. Все горели желанием опробовать новый метод.

Гонку в конечном счете выиграл американский врач У. Френч Андерсон, осуществивший первое официально разрешенное лечение человека методом генной терапии. В классической манере первопроходца он шел к этому долгие годы каменистыми тропами бюрократических согласований. Его целью было лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) – редкого наследственного заболевания. Иммунная система пациентов в значительной степени выведена из строя, и даже малейшая инфекция может иметь тяжелые последствия – вплоть до смертельного исхода. Причиной заболевания является дефицит лимфоцитов – важных иммунных клеток, функция которых состоит в целенаправленном распознавании возбудителей болезней. Лимфоциты – это белые кровяные тельца, производством которых занимаются кроветворные стволовые клетки костного мозга.

Детям, появившимся на свет с ТКИД, необходимо как можно скорее пересадить костный мозг от здорового донора, чтобы наладить производство здоровых лимфоцитов. К сожалению, найти подходящего донора удается не всегда, и тогда остается только изолировать маленьких пациентов, чтобы как можно лучше оградить их от инфекций. Если же они все-таки заболеют, используется заместительная иммунотерапия. Такое лечение можно сравнить с пластырем, который приносит какое-то облегчение, но не способен повлиять на причину ТКИД.

Печальную известность приобрел «мальчик в пузыре» – Дэвид Веттер из Техаса. Дэвид страдал ТКИД и с самого рождения в 1971 году жил в стерильной пластиковой оболочке вплоть до того момента, когда в возрасте двенадцати лет ему была сделана пересадка костного мозга. К сожалению, вместе с клетками, которые должны были вернуть ему здоровье, в организм попал вирус и Дэвид умер спустя четыре месяца после трансплантации.

Причина ТКИД заключается в генах. И хотя к настоящему времени мы знаем уже о нескольких генетических мутациях, которые приводят к ТКИД, у каждого пациента имеется только один дефектный ген, который нуждается в исправлении, и это обстоятельство делает ТКИД особенно интересным для специалистов генной терапии.

Андерсон и его команда специализировались на ТКИД, вызванном дефицитом аденозиндеаминазы (АДА) – фермента, который вырабатывается лимфоцитами и в обязанности которого входит разложение токсичных продуктов обмена веществ. Если этот процесс нарушается, то лимфоциты тонут в собственных отходах и умирают. Для данной формы заболевания характерно то, что определенный уровень самочувствия можно поддерживать и без пересадки костного мозга, только за счет регулярных инъекций недостающего фермента. Правда, этого не всегда удается достичь, и в случае с четырехлетней Ашанти де Сильва возникла угрожающая ситуация, когда заместительная ферментная терапия дала сбой.

Во избежание самого тяжелого исхода Френч Андерсон и его коллеги Майкл Блейз и Кеннет Калвер взяли у девочки часть ее же лимфоцитов и в лабораторных условиях внедрили в них с помощью ретровирусного вектора правильную копию гена АДА. Измененные клетки были размножены в лаборатории и затем на протяжении двух лет регулярно вводились в кровеносные сосуды Ашанти.

Поскольку лимфоциты имеют ограниченный срок жизни, всем было ясно, что такая генная терапия имеет временный характер. Однако эффект нового метода превзошел все ожидания. Иммунная система Ашанти восстановилась, ее здоровье улучшилось. Даже спустя десять лет после последней процедуры в 10 процентах ее лимфоцитов все еще обнаруживались измененные гены.

Научный мир и пресса ликовали. Андерсона носили на руках, во всех учебниках его называли основателем генной терапии.

Фанфары, ликование и крики «Браво!»

Хэппи-энд!

Вот так выглядит научный успех!

Однако в случае с Ашанти мы вынуждены сделать небольшую оговорку. Дело в том, что она, как и прежде, продолжала получать заместительную ферментную терапию.

Секундочку! Но ведь тогда не совсем понятно, какая часть успеха приходится на генную терапию, а какая – на ферментную. Итак, фанфары пока умолкают. Остается только скромная радость по поводу успеха.

А потом была еще одна девочка, Синтия Катшолл, к которой спустя несколько месяцев после Ашанти был применен тот же метод лечения. Но добиться такого же успеха, как у Ашанти, не удалось. Правда, и Синтия продолжает получать заместительную ферментную терапию и до сих пор жива.

Фанфары и радостные крики окончательно отменяются…

Сегодня все согласны с тем, что эффект первого опыта генной терапии был преувеличен. Хотя Ашанти де Сильва и Синтия Катшолл до сих пор неплохо себя чувствуют, можно со всей определенностью сказать, что такой положительный исход нельзя приписывать одной только генной терапии. Но в 1990-е годы на этот счет господствовала иная точка зрения. Все превозносили новый метод.

Однако в сентябре 1999 года в США произошел трагический случай. Врач Джеймс Уилсон производил в Пенсильванском университете исследование редкого наследственного заболевания – недостаточности орнитинтранскарбамилазы (ОТК).

Эта болезнь встречается примерно у одного из 30 тысяч новорожденных, а ее причиной служит один дефектный ген. Как видно из названия, пациенту не хватает ОТК – фермента, который в печени преобразует ядовитый аммиак в мочевину, впоследствии выводимую из организма через почки.

Аммиак выделяется при разложении белков. Если пациенты с недостаточностью ОТК едят богатую белками пищу, например яйца, мясо, рыбу, молочные продукты, бобовые и т. и., у них повышается содержание аммиака в крови, следствием чего становятся такие типичные симптомы, как сильная рвота, судорожные приступы, увеличение печени или повреждение нервных клеток. В особо тяжелых случаях может наступить кома и смерть или тяжелое поражение головного мозга. Особенно часто подобная картина наблюдается у новорожденных.

О Джессе Гелсингере можно сказать, что ему еще повезло. Он родился с недостаточностью ОТК, но болезнь протекала в довольно мягкой форме. Отказываясь от богатой белками пищи (например, от яичницы с беконом на завтрак) и регулярно принимая лекарства, Джесс мог поддерживать уровень аммиака в крови на приемлемом уровне и довольно неплохо себя чувствовать. Он сумел окончить школу, строил планы на дальнейшую жизнь, был полон собственных идей и открыт для идей окружающих. Узнав о клинических исследованиях Уилсона, он пришел в восторг: генная терапия против недостаточности ОТК! Будущее стучалось в дверь, и Джесс был готов ее открыть.