Чарльз Эллис - Эпигенетика

Признаюсь, я не в состоянии различить, близки ли мы или далеки от точного, в механистическом плане, понимания того, каким образом поддерживаются и воспроизводятся эпигенетические состояния. Первым, возможно, придет понимание феноменов, базирующихся на прионах; те же явления, которые базируются на хроматине, по-видимому, наиболее далеки от этого. Поливалентная природа взаимодействий, которые, по-видимому, необходимы для установления сайленсированного состояния на хромосоме, увеличивает сложность проблемы. Последняя еще более усложняется динамической природой «молчащего» хроматина. Возможность узнать больше о движении компонентов в хроматиновые структуры и из них требует для окончательного понимания применения усовершенствованных или совсем новых методов. Иммунопреципитация хроматина, оказавшаяся важной в установлении того, какие компоненты находятся в составе структуры, временно заслонила от нас динамику.

Я подозреваю, что, учитывая эту сложность, простое измерение констант связывания и равновесия для всех компонентов и попытки получить систему дифференциальных уравнений для имитации эпигенетических переключателей могут оказаться неэффективной тратой ресурсов и не обязательно приведут к лучшему пониманию. Скорее, я предполагаю, что потребуется разработка математического подхода нового типа в комбинации с новыми экспериментальными методами измерения для окончательного понимания эпигенетических событий. В частности может потребоваться разработка систем in vitro, надежно воспроизводящих эпигенетическое переключение между состояниями.

Идея конкуренции между двумя состояниями в большинстве эпигенетических явлений, вероятно, отражает «гонку вооружений», происходящую на многих уровнях клетки, за которой следуют попытки исправить «сопутствующий ущерб». Например, белки сайленсинга возникли, возможно, для зашиты генома от транепозонов Однако, поскольку белки сайленсинга работают через посредство вездесущих нуклеосом, становятся репрессированными некоторые критичные гены. Чтобы преодолеть это, возникли модификации гистонов (например, метилирование H3K4 и H3K79) и замещение вариантными гистонами, чтобы предотвращать связывание белков сайленсинга с критичными генами. В зависимости от последующих событий эти изменения могут быть кооптированы для других процессов — например, может стать полезной репрессия некоторых генов белками сайленсинга («молчащие» локусы типа спаривания). Механизмы сайленсинга могут кооптироваться и для других функций, таких как стимуляция расхождения хромосом. И так далее…

Я жду секвенирования геномов новых организмов, поскольку это может привести нас к пониманию последовательности эволюционных событий, приведших к возникновению эпигенетических процессов, которые мы наблюдаем сегодня. Например, у S. cerevisiae отсутствует аппарат RNAi, но у многих других грибов он есть. Заполняя некоторые филогенетические пробелы между видами, мы можем выяснить, какие события привели к тому, что S. cerevisiae больше не «нуждаются» в этой системе.

Изучение эпигенетики, возможно, более, чем какая-либо другая область биологических исследований, основывается на стремлении понять неожиданные наблюдения, начиная с мозаицизма, обусловленного эффектом положения, до полярной сверхдоминантности в фенотипе callipyge (Georges et al., 2004). Надежда понять что-то необычное служит для нас приманкой, но скоро мы приходим в восторг при виде разумности используемых механизмов. Этим можно объяснить, почему эта область привлекла непропорционально много веселых и светлых умов Я подозреваю, что так и будет продолжаться по мере достижения нами более высокого уровня мастерства и открытия новых и неожиданных эпигенетических явлений.

Я благодарю моих коллег в Университете Чикаго и Раковом исследовательском центре Фреда Хатчинсона, которые сделали мои собственные исследования по эпигенетике столь приятными; я благодарен также Национальным институтам здоровья за финансовую поддержку.

Abraham J., Feldman J., Nasmyth K.A., Strathem J.N., Klar A.J., Broach J.R., and Hicks J.B. 1983. Sites required for position-effect regulation of mating-type information in yeast. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 47: 989–998.

Allfrey V.G., Inoue A., Karn J., Johnson E.M., and Vidali G. 1974. Phosphorylation of DNA-binding nuclear acidic proteins and gene activation in the HeLa cell cycle. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 38: 785–801.

Andrulis E.D., Neiman A.M., Zappulla D.C., and Ster-nglanz R. 1998. Perinuclear localization of chromatin facilitates transcriptional silencing. Nature 394: 592–595.

Andrulis E.D., Zappulla D.C., Ansari A., Perrod S., Laiosa C.V., Gartenberg M.R., and Stemglanz R. 2002. Esc1, a nuclear periphery protein required for Sir4-based plasmid anchoring and partitioning. Mol. Cell. Biol. 22: 8292–8301.

Aparicio O.M. and Gottschling D.E. 1994. Overcoming telomeric silencing: A trans- activator competes to establish gene expression in a cell cycle-dependent way. Genes Dev. 8: 1133–1146.

Ariel M., Selig S., Brandeis M., Kitsberg D., Kafri T., Weiss A., Keshet I., Razin A., and Cedar H. 1993. Allele-specific structures in the mouse Igf2-H19 domain. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 58: 307–313.

Bell A., Boyes J., Chung J., Pikaart M., Prioleau M.N., Recillas F., Saitoh N., and Felsenfeld G. 1998. The establishment of active chromatin domains. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol 63: 509–514.

Bell S.P., Marahrens Y., Rao H., and Stillman B. 1993. The replicon model and eukaryotic chromosomes. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 58: 435–442.

Belote J.M., McKeown M.B., Andrew D.J., Scott T.N., Wolfner M.F., and Baker B.S. 1985. Control of sexual differentiation in Drosophila melanogaster. Cold Spring Harbor Symp. Quant Biol. 50: 605–614.

Beutler E. 1964. Gene inactivation: The distribution of gene products among populations of cells in heterozygous humans. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 29: 261–271.

Bird A.P. 1993. Functions for DNA methylation in vertebrates. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 58: 281–285.

Borst P., Gommers-Ampt J.H., Ligtenberg M.J., RudenkoG., Kieft R., Taylor M.C., Blundell P.A., and van Leeuwen F. 1993. Control of antigenic variation in African trypanosomes. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 58: 105–114.

Brink R.A. 1958. Paramutation at the R locus in maize. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 23: 379–391.

Campbell A. 1981. Some general questions about movable elements and their implications. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 45: 1–9.

Cattanach B.M. and Kirk M. 1985. Differential activity of maternally and paternally derived chromosome regions in mice. Nature 315: 496–498.

Cedar H., Stein R., Gruenbaum Y., Naveh-Many T., Sciaky-Gallili N., and Razin A. 1983. Effect of DNA methylation on gene expression. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 47: 605–609.

Chambon P. 1978. Summary: The molecular biology of the eukaryotic genome is coming of age. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 42: 1209–1234.

Cheng T.H. and Gartenberg M.R. 2000. Yeast heterochromatin is a dynamic structure that requires silencers continuously. Genes Dev. 14: 452–463.

CheutinT, McNaim A.J., Jenuwein T, Gilbert D.M., Singh P.B., and Misteli T. 2003. Maintenance of stable heterochromatin domains by dynamic HP1 binding. Science 299: 721–725.

Clark D., Reitman M., Studitsky V., Chung J., Westphal H., Lee E., and Felsenfeld G. 1993. Chromatin structure of transcriptionally active genes. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 58: 1–6.

Cockell M., Gotta M., Palladino P., Martin S.G., and Gasser S.M. 1998. Targeting Sir proteins to sites of action: A general mechanism for regulated repression. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 63: 401-412

CuthbertG.L., Daujat S., Snowden A. W.. Erdjument-Bromage H., Hagiwara T, Yamada M., Schneider R., Gregory P.D., Tempst P., Bannister A.J., and Kouzarides T. 2004. Histone deimination antagonizes arginine methylation. Cell 118: 545–553.