Джеймс Уотсон - ДНК. История генетической революции

Первый клинический успех, связанный с использованием человеческого ингибитора контрольной точки против рака, резистентного к химиотерапии, достигнут несколько лет назад в Калифорнийском университете города Беркли, где онколог-иммунолог Джим Эллисон ( Jim Allison ) впервые добился долгосрочных ремиссий при злокачественных меланомах. Сегодня в большинстве крупных клинических центров ингибиторы контрольных точек испытывают на пациентах с неоперабельным процессом. Несмотря на то что эти препараты вызывают бурный и обширный иммунный ответ со множеством нежелательных побочных эффектов, на счету Keytruda от Merck уже, по-видимому, есть одна чистая победа: президент Джимми Картер достиг полной ремиссии после метастатической меланомы, спровоцированной солнечной радиацией. Однако стоимость такого лечения (в случае Keytruda около 150 тысяч долларов в год), к сожалению, позволит применять его лишь в ограниченном объеме, учитывая, что всего в 20 % случаев удается добиться надежной ремиссии. Клинические данные по Opdivo менее полные – препарат примерно такой же дорогой, но, по-видимому, несколько более эффективный. Пока остается только наблюдать, сможет ли иммуннотерапия, широко превозносимая как средство, способное переломить ситуацию, оказаться чем-то большим, нежели одним из многих инструментов в противораковом арсенале. Реализация идеи, столь привлекательной в теории, на практике по-прежнему сталкивается со множеством преград.

Я питаю надежды на то, что очень скоро еще больше запущенных онкологических процессов станут излечимы, поскольку слежу за инновационным препаратом, который разработала биотехническая компания Boston Biomedical , чей опыт работы исчисляется десятилетиями (сегодня она входит в состав японской Dainippon Sumitomo Pharma ). После того как я в марте 2015 года прочел о противораковых свойствах BBI608 (напабукасина), я побывал в головном офисе компании в Кембридже, штат Массачусетс, чтобы подробнее узнать, как этот натуральный растительный продукт убивает раковые клетки в насыщенных антиоксидантами запущенных опухолях, не поддающихся химиотерапии. Вскоре после этого я стал научным консультантом в команде разработчиков BBI608. В настоящее время BBI при поддержке Американского общества клинической онкологии опубликовала результаты клинических испытаний, демонстрирующие, что препарат позволяет контролировать или даже устранять многие не излечимые иными средствами опухоли поджелудочной железы и прямой кишки. Противоопухолевое воздействие BBI608 основано на способности препарата активировать выработку активных форм кислорода.

Более того, этот препарат наиболее эффективен в синергии с химиотерапевтическими препаратами, в частности с паклитакселом. Генерируя активные формы кислорода, BBI608 значительно снижает уровень антиоксидантов в клетках и не позволяет раку развить устойчивость к химиотерапии. Первые догадки о том, как именно этот препарат действует на молекулярном уровне, появились после сравнения противораковых свойств BBI со свойствами аналогичного естественного продукта, оксидативного нафтохинона лапашона. Это вещество широкого спектра, воздействующее на самые разные организмы: простейшие, грибы, многие бактерии, а также на раковые клетки. Это вещество много веков применяется в народной медицине амазонских индейцев. Его добывают из коры дерева лапачо. Однако лапашон начинает воздействовать на опухоли, не поддающиеся химиотерапии, лишь после того, как путем катализа его удается превратить в другое вещество, генерирующее активные формы кислорода. Комбинации веществ, генерирующих активные формы кислорода, в частности витамин C и витамин K 3(производная нафтохинона), уже более 15 лет используются в Бельгии для избирательного уничтожения человеческих раковых клеток, выращиваемых в культуре клеток или в организме мышей. К сожалению, попытки задействовать в клинической практике эту потенциально недорогую смесь витаминов тормозятся из-за крайней дороговизны клинических исследований, а также из-за регламентирующего контроля, ограничивающего возможности работы с комбинациями из витаминов. Поскольку такие комбинации демонстрируют успех в доклинических испытаниях по контролю тяжелой трипаносомной паразитарной инфекции, вызывающей болезнь Шагаса, здравый смысл убедительно подсказывает, что следует допустить использование этой комбинации и при лечении рака, хотя бы под строгим надзором лечащего врача. К сожалению, сравнительно низкий потенциал лапашона в отношении генерации активных форм кислорода пока мешает разрабатывать на его основе эффективные противораковые препараты, такие как BBI608.

В коммерческом отношении у BBI608 сейчас есть серьезный конкурент в борьбе с неизлечимыми формами рака – это экспериментальный препарат CPI-613 от компании Cornerstone Pharmaceuticals . Он был впервые получен в лаборатории Пола Бингэма ( Paul Bingham ) в Стоуни-Бруке на Лонг-Айленде. Поскольку этот препарат снижает количество основных молекул, нарушающих клеточный метаболизм, его широкое использование должно обеспечить излечимость многих устойчивых опухолей при помощи оксидативной химиотерапии. Однако, как и в случае с BBI608, рано говорить о победе, пока гораздо более широкие клинические исследования не продемонстрируют устойчивых ремиссий у пациентов с острым миелоидным лейкозом и другими видами рака, изучаемыми в Cornerstone .

Молекулы естественного происхождения (получаемые из растений, грибов и бактерий), как правило, сдерживают (или даже убивают) опасные патогены, не нанося при этом вреда организму-хозяину. Активные формы кислорода действуют не так «топорно и грубо», как, скажем, синтетические молекулы вроде цисплатина или химические модификации естественных веществ, например паклитаксел. На мой взгляд, перспективным направлением может стать поиск в закромах природы естественных нафтохинонов, генерирующих еще больше активных форм кислорода, чем BBI608. Огромные запасы против раковых хиноновых сокровищ природы пока еще ждут своих первооткрывателей. Принципиально важно как можно скорее выяснить, в каких масштабах высшие животные, а также растения используют нафтохиноны, генерирующие активные формы кислорода, в качестве первой линии защиты против токсичных паразитов.

Еще один интересный факт. В 1890-е годы хирург Уильям Коли, работавший в Мемориальной больнице Нью-Йорка, наблюдал, как у онкологических пациентов иногда наступала ремиссия после того, как им случалось перенести острую бактериальную инфекцию. Естественно, он заинтересовался, нет ли какой-то связи между исчезновением опухолей и этими инфекциями. Чтобы проверить свою догадку, Коли сделал инъекции с живыми бактериями пациенту с неоперабельной опухолью на терминальной стадии. Инфекция поразительным образом вылечила его подопечного: он прожил еще 26 лет, а затем скончался от сердечного приступа. В настоящее время практически повсеместно применяются антибиотики (начиная с пенициллина), поэтому у наших современников почти не бывает серьезных бактериальных инфекций. Даже если догадка Коли была верна и бактериальные инфекции потенциально могут излечивать многие опасные формы рака, современное состояние медицины не позволяет повторить это открытие.