Эдвард Стил - Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция

Рис. 3.6. Схема образования комплексов антиген-антитело. Комплексы антигенов и антител часто нерастворимы и осаждаются из раствора (рис. 3.3). Такие комплексы связываются с поверхностной мембраной клеток, например, фагоцитов, константной областью Н-це-пи антитела, давая клетке возможность поглотить их и переварить (рис. 3.1). В центрах размножения особые клетки, которые называются фолликулярными дендритными клетками (ФДК), представляют такие комплексы для отбора мутантных вариабельных областей с высокой аффинностью (рис. 5.4). Детали описаны в табл. 3.1.

Пентамерный IgM — крупная молекула, которая не может проникать через стенки кровеносных сосудов. Необходимы антитела помельче; это — иммунноглобулины класса IgG. Обычно IgM-ответ длится несколько дней, а затем происходит переключение на образование более мелких антител класса IgG , которые имеют только два антигенсвязывающих центра вместо десяти (рис. 3.8). Это переключение достигается в результате ряда сложных молекулярных событий, которые затрагивают определенные ДНК-последовательности генов IgG (молекулярные детали этого процесса мы не рассматриваем).

Рис. 3.7. Связывание пентамерного IgM с рядом одинаковых антигенов. Пентамерный IgM имеет много одинаковых антигенсвязывающих центров, у каждого из которых может быть низкая аффинность (рис. 3.5). Однако в результате множественного связывания с поверхностью антигена, например, с бактериальной клеткой (которая представляет собой ряд одинаковых антигенных эпитопов) пентамерный IgM связывается очень прочно (имеет высокую авидность). На рисунке показано множественное связывание высокой авидности. Если один центр связывается с антигеном, вероятность связывания соседнего центра возрастает. Когда сцеплены множественные антигенсвязывающие центры, общая сила связывания (авидность) оказывается много выше, чем у одного связывающего центра.

Переключение с синтеза IgM на синтез IgG иллюстрирует одну аксиому иммунологии, которая признается еще не всеми иммунологами. Эта аксиома утверждает, что единственное эволюционное селективное преимущество, которое дает специфичность в системе приобретенного иммунитета (антитела и ТкР), это возможность различения своего от не-своего. Так, IgM полезны, потому что, несмотря на низкую специфичность и низкую аффинность (плохое соответствие) отдельного связывающего центра, десять связывающих центров пентамерного IgM дают возможность одному и тому же антителу связывать множество родственных антигенов различных инфекционных агентов. Однако нужда в мелких, проникающих через стенки сосудов, антителах привела к появлению механизма переключения с производства IgM на производство IgG. Два антигенс-вязывающих центра IgG должны иметь большую аффинность, чем десять центров пентамерного IgM. В процесс переключения вовлекаются В-клетки с самой высокой аффинностью. Отбор таких клеток основан на конкуренции за связывание антигена в особых участках лимфоидной ткани (гл. 5). Еще одно селективное преимущество, которое дает механизм переключения, связано с эволюцией других классов антител (IgA, IgE), выполняющих свои специфические функции в различных тканях организма.

Рис. 3.8. Первичный и вторичный гуморальный ответ. Типичная зависимость от времени гуморального ответа у лабораторных мышей. На практике у человека вторичное введение антигена отделено от первичного месяцами или даже годами. Аффинность антител первичного ответа обычно ниже, чем антител вторичного ответа, «ответа памяти». Антитела, образованные во вторичном ответе, обычно оказываются соматически мутировавшими молекулами IgG или IgM , которые имеют более высокую аффинность, чем IgG- или lgM-антитела, образованные ранее (см. табл. 3.1 и гл. 5).

Наша иммунная система распознает большое число различных антигенов и реагирует на них. Чаще всего антигены — это белки и углеводы. (Углеводы — это полимеры, состоящие из разного числа молекул глюкозы или других Сахаров.) Следовательно, мир потенциальных биологических антигенов огромен. Иммунная система характеризуется способностью синтезировать почти безграничное число специфичных антител против чужеродных белков и углеводов. Каждое антитело способно отличить чужеродный антиген от собственных антигенов и участвует в элиминации чужеродных антигенов из организма.

В отличие от этого практически безграничного репертуара антител Т-лимфоциты узнают только короткий фрагмент (пептид) чужого белка, связанный специальной полостью в молекуле МНС антигена на поверхности клетки. Репертуар рецепторов Т-лимфоцитов (ТкР) ограничен вариациями МНС антигенов, которые создаются при связывании их с коротким чужеродным пептидом. Сложный многоэтапный процесс отбора развивающихся в тимусе Т-лимфоцитов обеспечивает создание этого ограниченного репертуара рецепторов в популяции функционирующих Т-клеток. Другой ряд сложных процессов, вовлеченных в образование антител в В-лимфо-цитах, приводит к тому, что не образуется антител против измененных МНС антигенов. Таким образом, антитела и рецепторы узнают разные стороны мира чужих антигенов.

Как достигается эта удивительная способность распознавать целый мир различных чужеродных антигенов и в то же время избегать ответа против собственных антигенов? Ответ на этот вопрос удалось получить в результате 40 лет иммунологических исследований. Мы рассмотрим его в следующей главе при обсуждении «клональной селекции».

Теперь оставим в стороне проблемы, связанные с разнообразием молекул иммунной системы, и рассмотрим другое фундаментальное свойство системы — невосприимчивость (толерантность) к собственным антигенам.

Реакция на чужеродные антигены («не-свое») — это только одна сторона медали, другая состоит в том, что у здоровых индивидов иммунная система почти никогда не производит антител и киллерных Т-клеток против тканей и клеток собственного организма. В норме может наблюдаться только очень кратковременная реакция против самого себя. И это несмотря на то, что химический состав белков и углеводов собственного организма очень похож на молекулярные структуры чужеродных антигенов. Эта неспособность организма реагировать на самого себя названа аутотолерантностью. Она была обнаружена в начале двадцатого века немецким микробиологом Паулем Эрлихом, который в общих чертах описал ее значение и проанализировал глубокие последствия, наступающие при нарушении аутотолерантности. Он назвал механизм, заставляющий иммунную систему организма отличать свое от не-своего, «страхом самоотравления» (horror autotoxicus). Сейчас мы знаем, что имел в виду Пауль Эрлих, когда говорил о выходе иммунной системы из-под контроля и нарушении аутотолерантности. Обнаружены подтачивающие здоровье аутоиммунные заболевания, когда организм стремится отторгнуть самого себя. К этим заболеваниям относятся, например, ревматоидный артрит (вызванный иммунной реакцией против соединительной ткани) и рассеяный склероз (вызванный иммунной атакой против нервной ткани). Если речь идет о реакции против «не-своего», мы знаем, что иммунная система важна для выживания. Если она работает неэффективно (при синдромах врожденных и приобретенных иммунных дефицитов), человек и другие позвоночные погибают от таких инфекционных агентов, которые в норме уничтожаются иммунной реакцией.