Светлана Волкова - Просто геном

Вирусы настолько умны и хитры, что знают не только как внедрить свою ДНК внутрь клетки чужеродного организма, но также как заставить новый генетический код удерживаться в этой клетке. В 1920-1930-х годах, в первые годы генетических исследований, сфокусированных на бактериях, учёные были озадачены уникальной способностью вирусов появляться, казалось бы, ниоткуда и вызывать инфекции. Последующие исследования продемонстрировали, что эти вирусы способны расщеплять свой геном в бактериальную хромосому и оставаться необнаруженными до тех пор, пока условия не станут подходящими, чтобы они могли начать развитие активной агрессивной инфекции.

Ретровирусы, большой класс, который включает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), делают то же самое с людьми, встраивая свой генетический материал в геном инфицированных клеток, поэтому уничтожить ретровирусы очень сложно.

Генная терапия представляет собой лечение наследственных и приобретенных заболеваний путем введения в соматические клетки пациента генетических элементов для восстановления или подавления функций генов и придания клеткам заданных свойств. После первых попыток генной терапии в 1960-х годах эта область совершила скачок вперёд благодаря революции с использованием рекомбинантной ДНК – универсального термина для генетического кода, созданного в лаборатории, а не природой. Используя новые инструменты биотехнологии и новые биохимические методы, учёные в 1970-1980-х годах разработали способы вырезки и вставки сегментов ДНК в геном и научились изолировать определенные последовательности генов. Это позволило вставлять т. н. терапевтические гены в вирусы, а также удалять опасные гены для того, чтобы вирусы, внедряясь в клетки, больше не наносили им вред. Иными словами, исследователи превратили эти вирусы в своеобразные полезные лифты для доставки полезной генетической информации к желаемой цели.

К концу 1980-х годов, после того как переоснащённые ретровирусы были успешно использованы для введения лабораторно созданных генов мышам, началось тестирование генной терапии в клинических условиях. Френч Андерсон и его коллеги из Национального института здоровья первыми дошли до финиша. Они разработали многообещающий переносчик информации, дополненный здоровой копией гена аденозиндеаминазы, гена, который мутирует у пациентов, страдающих от тяжелого комбинированного иммунодефицита, – алимфоцитоза, при котором в результате дефекта одного из генов нарушается работа компонентов адаптивной иммунной системы. Их целью было использовать генную терапию для постоянной интеграции немутантного гена ADA в клетки крови пациентов с иммунодефицитом, что позволило бы производить недостающий белок – шаг, который, как надеялся Андерсон и его коллеги, излечит болезнь. К сожалению, результаты этого новаторского клинического испытания оказались неутешительными; переоснащённый вирус не нанес вреда реципиентам, но оценить его эффективность не представлялось возможным.

Однако с того раннего эксперимента, проведённого десятилетия назад, в генной терапии были достигнуты феноменальные успехи. Улучшения в конструкции вирусных переносчиков информации и в методах, используемых для их внедрения, привели к чрезвычайно обнадеживающим результатам генной терапиии тяжёлого иммунодефицита у десятков пациентов, страдающих данным заболеванием. Более того, Европейская комиссия одобрила препарат Strimvelis, который представляет собой первую генную терапию для детей, предназначенную для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Strimvelis – это генная терапия, которая создается для каждого конкретного пациента на основе его собственных клеток. Принцип такой терапии заключается в том, что в ДНК предварительно удаленных пораженных стволовых клеток костного мозга пациента внедряют нормальную копию гена аденозиндезаминазы. Затем исправленные клетки вводят обратно в организм. Чтобы генетически модифицированные клетки лучше прижились, перед процедурой пациент проходит низкодозовую химиотерапию.

Френч Андерсон – американский врач, генетик и молекулярный биолог. Известен как отец генной терапии.

Помимо этого, к 2016 году было проведено более 2 тысяч испытаний генной терапии различных болезней. В результате удалось расширить диапазон заболеваний, которые стало возможно лечить данными способом. С этого времени генная терапия позволяет корректировать такие наследственные заболевания, как муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна, гемофилия, некоторые формы слепоты и растущее число сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Между тем область иммунотерапии рака, где борющиеся с опухолью клетки оснащаются генами, нацеленными на молекулы, специфичные для опухолей, была названа одним из наиболее многообещающих достижений в лечении онкологии.

Но несмотря на ажиотаж генная терапия не стала панацеей, на которую так надеялись врачи и учёные; порой кажется, что она принесла больше вреда, чем пользы. Область генной терапии претерпела встряску в 1999 году, когда пациент умер после перенесенного массивного иммунного ответа на высокую дозу введённых вирусных переносчиков. Затем, в начале 2000-х годов, у пятерых пациентов в ходе испытаний генной терапии для лечения иммунодефицита развился лейкоз. Рак возник в результате случайной активации ретровирусом онкогена – гена, который заставил клетки бесконтрольно размножаться. Этот случай подчеркнул риски, связанные с внедрением в клетки пациентов большого количества чужеродного агента и случайного внедрения нескольких тысяч букв ДНК в их геномы. Безусловно, эта серия клинических исследований была столь же захватывающей, как и слишком рискованной и отчаянной.

Генная терапия по самой своей природе неэффективна для широкого спектра генетических состояний, причиной которых не является отсутствие или недостаток генов. Такие ситуации не могут быть исправлены путем добавления новых генов в клетки. Возьмём к примеру хорею Гентингтона, при которой измененный ген производит аномальный белок, полностью перекрывающий действие второй, здоровой копии гена. Поскольку мутировавший ген доминирует над немутантным, простая генная терапия – добавление ещё одной нормальной копии гена с использованием переоснащённого вируса – не будет влиять на болезнь Гентингтона. Для этой и многих других трудно поддающихся лечению генетических заболеваний необходимо найти способ восстанавливать дефективные гены, а не просто вытеснять их. Если бы учёные могли исправить дефективный код, вызвавший проблему, то они смогли бы нацелиться на доминантные заболевания, не заботясь о последствиях сращивания гена в неправильном месте.