Светлана Волкова - Просто геном

Чтобы подтвердить свою догадку, сотрудники Национального института аллергии и инфекционных заболеваний начали проводить эксперименты – они подсаживали мышам стволовые клетки трех типов. В одних клетках было две нормальных копии гена CXCR4, в других – одна нормальная, а вторая дефектная, в клетках третьего типа содержалась нормальная копия, а вторая отсутствовала вовсе.

Позже исследователи, изучавшие состояние Ким, отметили: «В своем случае Ким была бенефициаром беспрецедентного эксперимента природы, в котором одна стволовая клетка подверглась спонтанному изменению, которое избавило клетку и все её потомственные клетки от больного гена. Проще говоря, это была благословенная случайность, которая, если бы она развернулась иначе, могла убить Ким, но вместо этого спасла ей жизнь».

Чтобы лучше понять, насколько удачным был случай с вышеуказанной пациенткой, представьте, что человеческий геном – это программное обеспечение или компьютер. В случае с Ким программное обеспечение содержало одну неисправность среди примерно 6 миллиардов, которые составляли всё ПО. Чтобы устранить проблему в программе, не нужно слепо удалять большие куски кодов или заново шифровать другие части всей программы. Помимо того что данные действия почти наверняка не помогут исправить положения, скорее всего в попытках скорректировать ошибку таким способом будет внесено ещё больше новых ошибок, чреватых серьёзными последствиями. И может лишь несказанно повезти в случае, если удастся случайно удалить именно ту крошечную составляющую, которая содержит ошибку, так, чтобы не нарушить полностью всю функцию программного обеспечения.

Именно это и произошло в геноме Ким – но в роли слепого программиста в данном случае выступила сама природа. Но как бы ни был удивителен случай Ким, ещё чудеснее то, что она в истории не одна. В научной литературе есть примеры и других пациентов, которые были частично или полностью излечены от генетического заболевания в результате случайного, спонтанного «редактирования» генома.

Например, в 1990-х годах в Нью-Йорке у двух пациентов был диагностирован генетический синдром, называемый тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД), также известный как алимфоцитоз, синдром Гланцмана – Риникера. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит – крайне тяжёлая форма наследственного иммунодефицита, при котором в результате дефекта одного из генов нарушается работа иммунной системы. Болезнь известна также как «синдром мальчика в пузыре», потому что страдающие от этого заболевания дети крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены постоянно находиться в стерильной среде. Больным необходима строгая изоляция, лечение и успешная трансплантация стволовых клеток, в противном случае дети с таким иммунодефицитом обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых рецидивирующих инфекций.

Тем не менее, в Нью-Йорке два пациента с данным синдромом стали исключением из этого ужасного правила: они оставались здоровыми и в подростковом, и во взрослом возрасте. Причиной в обоих случаях, как удалось выяснить учёным, стало спонтанное исправление клетками пациентов вызывающей болезнь мутации в гене под названием ADA, – гене аденозиндезамидазы, и происходило это каким-то чудесным образом, не нарушая оставшейся части гена или хромосомы.

Подобные случаи самопроизвольного естественного редактирования генов способствовали исцелению нескольких пациентов и с другими тяжелыми генетическими заболеваниями, такими, как синдром Вискотта, – Олдрича, – редкого наследственного расстройства. У больных синдромом Вискотта – Олдрича значительно повышен риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений. Оказалось, что в случае с данным заболеванием около 20 процентов пациентов спасаются путем спонтанной генетической коррекции. Также встречались случаи спонтанного излечения тирозинемии, – заболевания, при котором мутации гена приводят к нарушению метаболизма тирозина с повреждением печени, почек и периферических нервов. Также при некоторых кожных заболеваниях присутствие клеток с самопроизвольно изменёнными генами видно невооруженным глазом, – например, при неприятнейшем состоянии – ихтиозе, который оставляет на коже красные шелушащиеся пятна. Клетки в этих областях несут генетическую мутацию, но клетки в окружающих здоровых участках кожи, сумевших исправить мутацию, выглядят нормально.

В целом, однако, шансы спонтанно излечиться от генетического заболевания ничтожны. Большинство пациентов никогда не испытают естественного чуда, когда их геномы неожиданно сами изменятся в лучшую сторону совершенно неожиданным образом и станут правильными клетками, находящимися в нормальных тканях. Естественное редактирование генов остается аномалией – лишь интересными медицинскими случаями с участием небольшого количества пациентов, выигравших генетическую лотерею, и не более того.

Но что, если редактирование генов можно было бы превратить из спонтанного события в управляемое? Что, если бы у врачей был способ собственноручно устранить вредные мутации, которые вызывают тяжёлый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта – Олдрича, WHIM или любое другое генетическое заболевание? Многих учёных такие случаи, как с Ким, наталкивали на размышления, – не только потому что раскрывали целительную силу естественного редактирования генов, но и потому, что проливали свет на потенциальный путь медицинского вмешательства в геном: способ обратить последствия генетических заболеваний путем рационального и преднамеренного исправления ошибок.

Счастливые истории чудом излечившихся пациентов показали, что преднамеренное редактирование генов было бы возможно, если бы учёные имели генетическое ноу-хау и биотехнологические инструменты для его воплощения в жизнь. В течение десятилетий, задолго до того как пионеры, открывшие технологию CRISPR, представили миру свои фундаментальные работы, большое количество специалистов трудились над тем, чтобы получить это ноу-хау и разработать эти инструменты.

Конечно же, на самом деле учёные мечтали о редактировании генов, которое будет иметь значение для медицины, ещё задолго до того как узнали, что природа предоставит им ключи для его создания. Однако, чтобы сделать такую технологию возможной, исследователям необходимо было понять сам геном: из чего он состоит, как именно он построен и, что наиболее важно, – каким образом его можно модифицировать и манипулировать им в дальнейшем. Только обладая этими базовыми знаниями стало можно сделать первые небольшие шаги к тому, чтобы обрести возможность помогать людям, которые, в отличие от Ким, были бессильны излечить себя сами.