В. Донцов - Доклады МОИП. Секция Геронтологии. Том 67

Эмануэлем и сотрудниками было открыто явление избирательного ингибирования многоцентровых цепных процессов некоторыми ингибиторами (например, нитроксильными радикалами), взаимодействующими с одним из активных центров цепной реакции и не влияющими на развитие основной цепи окисления. Выполнен теоретический анализ явления и раскрыт его механизм.

Большой научный и практический интерес представляет исследование явления синергизма в смесях ингибиторов. В работах Николая Марковича и сотрудников было установлено неизвестное ранее явление радикального взаимодействия ингибиторов в процессах окисления органических веществ, заключающееся в регенерации более эффективного ингибитора вследствие переноса атома водорода к его радикалу от молекулы менее эффективного ингибитора и лежащее в основе усиления суммарного тормозящего действия ингибиторов при стабилизации органических материалов смесями ингибиторов.

Очень важным этапом было исследование механизмов лучевого поражения и применение синтетических ингибиторов радикальных процессов. Н. М. Эмануэлем с сотрудниками установлена природа первичных свободно-радикальных молекулярных нарушений, возникающих в тканях животных под действием гамма-радиации, различия в поражении ДНК и мембран в тканях с разной радиочувствительностью. Исследован молекулярный механизм пост-радиационных изменений в биоэнергетике и биосинтетических процессах в тканях органов животных в ходе лучевой болезни.

При бурном обсуждении этих принципиально новых биохимических механизмов родилось понятие «антиоксидант». (Антиоксидант – это вещество, обладающее свойствами ингибитора свободно-радикальных реакций и уравновешивающее взрывной характер цепных свободно-радикальных реакций в организме.)

Убедительно показана на молекулярном, клеточном и организменном уровне возможность торможения развития лучевых повреждений с помощью малотоксичных ингибиторов свободно-радикальных реакций – антиоксидантов. Они проявляют защитное действие в случае лучевой болезни и болезни, вызванной введением радио-миметиков. Установлена важная роль природных биоантиоксидантов, содержащихся в мембранах клеток.

Широкий спектр и особенности биологического действия ингибиторов радикальных процессов сделали необходимым выяснения молекулярных механизмов их действия.

Молекулярные механизмы действия ингибиторов обусловлены особенностями их химического строения, и в первую очередь наличием окси- или амино-ароматической группировки. Так, для соединений фенольного ряда характерна способность к различным реакциям с отрывом атома водорода от гидроксильной группы и промежуточным образованием свободных радикалов. Кинетические исследования реакций с участием ферментов гликолиза или РНК-полимеразы позволили установить, что их торможение обусловлено свободно-радикальными продуктами авто-окисления ингибиторов. Такие продукты окисляют SH-группы ферментов с образованием дисульфидных связей, ингибируя их активность.

Исследование старения экспериментальных животных

Изучение свойств антиоксидантов-радиопротекторов позволили плавно перейти к замедлению старения организма и исследованию механизмов. В 1968 году, комментируя статью в газете «Санди Таймс» об опытах Хармана, лежащих точно в той же научной области, Н. М. писал: «Результаты, полученные доктором Харманом, следует рассматривать как вполне достоверные. При этом следует отметить, что использование для подавления вышеупомянутых патологических процессов вещества, способные „захватывать“ свободные радикалы (так называемые ингибиторы радикальных процессов), было сделано впервые советскими учеными. Однако, по нашему мнению, в дальнейшем в биологии и в медицине целесообразно применять не ионол как таковой, а различные, разумно синтезированные малотоксичные Ингибиторы Радикальных Процессов» [18].

Существенной проверкой правильности новых выбранных направлений исследования старения были выступления на ΙΧ Международном конгрессе геронтологов в 1972 году в Киеве [19, 55]. Уместно заметить, что к этому времени уже были опубликованы как статьи Хармана [84], где было показано увеличение только средней продолжительности мышей на 44,6%, так и его критиков [92]. Хармана на конгрессе не было, но вопросы к его работе витали в воздухе. Может быть, поэтому пристальное внимание на конгрессе привлек доклад Н. М. Эмануэля [19] по замедлению старения мышей антиоксидантами. Увеличение средней продолжительности жизни на 25,3% и максимальной продолжительности жизни на 55,8%, полученные в ИХФ АН СССР [41] на основе хорошо обоснованного экспериментально-теоретического фундамента, в тот момент склонили чашу весов в пользу свободно-радикальной теории.

Кинетические закономерности выживаемости и определение скорости старения в эксперименте

Под процессом старения организма, в том числе и человека, мы [50] понимаем биологический процесс, который проявляется (а мы его измеряем) на популяционном уровне. Это – универсальный, эндогенный, разрушительный биологический процесс, который приводит к увеличению вероятности смерти с возрастом. Если начало старения (увеличения вероятности смерти с возрастом) приходится на возрастной интервал 10—15 лет, то конец в возрастной группе 95+. Это означает, что процесс старения включает большую часть жизненного пути организма. Т.е. процесс старения включает: начало старения (эндогенные причины старения); возрастные патогенные процессы (предболезнь); саногенные (защитные) процессы; возрастное разрушение организма, сопровождаемое патологическими процессами (т.е. возрастными болезнями); полное уничтожение данной когорты ровесников. В литературе часто понятие старения трактуют более узко, причем каждый на свой лад. Одни старение воспринимают, как предболезнь (патогенный процесс).

Т.е. естественные возрастные изменения организма, которые приводят или сопровождают развитие болезни. Другие наоборот считают старение последним этапом жизни, когда организм превращается в дряхлое создание перед концом жизни. Определение старения, которое обосновал Б. Стрелер в 1960 году [101] (в русском переводе в 1964 году [73]), не противоречит здравому смыслу и, самое главное, дает геронтологам количественный измеритель старения (возрастное увеличение вероятности смерти, т.е. возрастную смертность).

В те времена (60 – 70-ые годы) даже в киевском институте геронтологии никто не строил кривые смертности (ни мышей, ни людей). Они изучали возрастные физиологические механизмы старения, не измеряя старение. Тогда как, для количественной оценки скорости старения мышей обычно анализировали картину смертности популяции. Так как средняя продолжительность жизни существенно зависит от факторов окружающей среды и питания, то это приводило к значительной разнице показателей выживаемости, получаемых в разных лабораториях для животных одних и тех же инбредных линий.