Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Количество работ, где сообщается о связи между экспрессией длинных некодирующих РНК и раком, постоянно растет. Генетические исследования онкозаболеваний также приводят к интригующим результатам. Причина некоторых их разновидностей — единичная, но очень сильная мутация, наследуемая в пределах одной семьи. Возможно, наиболее известный пример здесь — мутантный ген BRCA1, чрезвычайно увеличивающий риск развития агрессивной формы рака груди у женщин. Именно знание о том, что у нее есть мутация данного гена, побудило актрису Анджелину Джоли пойти на двойную мастэктомию в 2013 году. Такие сильные мутации отдельного гена довольно редки при раковых процессах, но ряд исследований показал, что целый ряд онкологических заболеваний несет в себе генетический компонент. Проблема в том, что когда ученые стали выяснять, где именно возникают генетические вариации, связываемые с повышенным риском рака, обнаружилось, что такие изменения часто происходят к областях генома, где нет генов, кодирующих белки. Среди более чем 300 изученных вариаций такого типа, связываемых с онкологическими процессами, лишь 3,3% меняли аминокислотный состав белка, зато свыше 40% располагались в зонах между обычными, «классическими» генами, кодирующими белки. Возможно, такие вариации влияли не на гены, кодирующие белки, а на длинные некодирующие РНК. Недавние исследования подтвердили это предположение для некоторых из таких вариаций по меньшей мере в случае двух разновидностей рака (папиллярного рака щитовидной железы и рака простаты) 17.

Последние результаты исследований свидетельствуют о том, что в некоторых случаях длинные некодирующие РНК не просто как-то связаны с онкологическими процессами, а сами реально меняют поведение раковых клеток. И это вселяет в наши души некоторый оптимизм.

Так, существует длинная некодирующая РНК, чья экспрессия повышается при раке простаты. Эта сверхэкспрессия вызывает понижение экспрессии важнейших белков, которые обычно удерживают клетку от слишком быстрого размножения 18,19. А значит, сверхэкспрессия этой длинной некодирующей РНК производит такое же действие, какое произвели бы мы, сняв с ручного тормоза автомобиль, припаркованный на склоне холма. Длинная некодирующая РНК, вызывающая деформации скелета, если ее отключают у развивающихся мышей, претерпевает сверхэкспрессию при многих разновидностях рака, в том числе при раке печени 20, колоректальной области 21, поджелудочной железы 22, груди 23. Выявив ее сверхэкспрессию, медики дают пациентам неблагоприятный прогноз. Исследования раковых клеток, культивируемых в лабораторных условиях, позволяют предположить, что эта длинная некодирующая РНК, возможно, увеличивает риск метастаз — миграции больных клеток в другие области организма.

Едва ли не самые убедительные свидетельства активной роли длинных некодирующих РНК в онкологических процессах удается получить при изучении рака простаты. Вначале рост новообразований зависит от уровня мужского гормона тестостерона. Тестостерон связывается со специфическим рецептором, что приводит к активированию различных генов, способствующих размножению клетки. Такое связывание тестостерона напоминает нажатие на педаль газа. На первой стадии рак простаты лечат при помощи препаратов, останавливающих связывание гормона с его рецептором, как если бы между вашей ногой и акселератором вставили какой-то предмет, мешающий нажимать на газ.

Но со временем раковая клетка находит способ обойти это препятствие. Рецептор гормона ухитряется активировать гены вне зависимости от того, присутствуют ли поблизости молекулы тестостерона. Это как если бы кто-то водрузил мешок сахара на педаль газа. Педаль останется в нажатом состоянии и будет ускорять вашу машину, даже если вы задерете обе ноги на приборную панель. Ученые показали, что основную роль в этом онкологическом процессе играют две длинные некодирующие РНК, которые проявляют сильную сверхэкспрессию при агрессивной форме рака простаты. Эти РНК способствуют воздействию рецептора, усиливая генетическую экспрессию, даже когда рядом нет гормона, и ускоряя размножение клеток. Иными словами, такие РНК играют роль мешка сахара на педали газа. Если же в модельных системах, с помощью которых изучают рак, подавить экспрессию этих особых длинных некодирующих РНК, рост опухолей резко замедляется. Вот еще одно подтверждение важнейшей роли, которую играют данные молекулы 24.

На рак простаты оказывает влияние еще одна длинная некодирующая РНК. Чем выше ее содержание, тем агрессивнее онкологический процесс, короче период рецессии после курса лечения и выше риск летального исхода. Подавление этой длинной некодирующей РНК оказывает при изучении онкологических моделей эффект, подобный описанному выше. Однако, по-видимому, в данном случае происходящие процессы не имеют прямого отношения к взаимодействиям с тестостероновым рецептором 25. По-видимому, длинные некодирующие РНК могут самыми разными путями влиять на развитие рака, даже в опухоли одного типа.

Выяснением функций этих молекул интересуются не только онкологи. В мозгу экспрессируется больше длинных некодирующих РНК, чем в какой-либо другой ткани или органе (возможное исключение — семенники) 26. Некоторые такие РНК даже остались неизменными при эволюционном переходе от птиц к человеку: их экспрессия проявляется точно так же, в тех же областях и на тех же стадиях развития. Возможно, они сохранили и свои функции (вероятно, влияющие на нормальное развитие мозга). Однако многие из длинных некодирующих РНК, экспрессируемых в мозгу, специфичны для человека или приматов в целом. Ученые задумались: может быть, такие РНК отвечают (хотя бы отчасти) за чрезвычайно сложные когнитивные и поведенческие функции, отличающие высших приматов? 27

Удалось выявить длинную некодирующую РНК, которая влияет на то, каким образом клетки мозга образуют связи друг с другом 28. Еще одна длинная некодирующая РНК, возникшая при нашем эволюционном отделении от крупных человекообразных обезьян, может участвовать в регуляции гена, необходимого для уникальных процессов развития, формирующих кору головного мозга человека 29.

Эти примеры, помимо всего прочего, позволяют сделать предположение, что длинные некодирующие РНК играют в мозгу положительную роль. Впрочем, они могут способствовать и развитию патологий. Болезнь Альцгеймера — губительное слабоумие, которое обычно связывают с процессами старения. Поскольку средняя продолжительность жизни человека увеличивается, болезнь Альцгеймера становится все более распространенным недугом. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 35 миллионов человек по всему миру страдают старческим слабоумием, и этот показатель может удвоиться к 2030 году 30. Пока нет препарата, который излечивал бы эту страшную болезнь. Существующие лекарства лишь замедляют ее развитие. Эмоциональные и экономические потери от нее колоссальны, но разработка новых методик лечения идет чудовищно медленно. Отчасти это вызвано тем, что пока еще не понятно, какие именно нарушения происходят в клетках страдающих болезнью Альцгеймера.