Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Однако большинство слов нельзя читать в обоих направлениях, оба раза получая что-то осмысленное. К примеру, слово БИОЛОГИЯ, прочитанное задом наперед, дает бессмысленное ЯИГОЛОИБ. Точно так же и информационная РНК, считанная с генома в одном направлении, может кодировать белок, но копирование того же участка ДНК задом наперед может породить какую-то мусорную РНК, которую нельзя транслировать в белок. Иногда это приводит к образованию саморегулирующихся петель в наших клетках. Такие петли ограничивают экспрессию определенных генов (см. пример на рис. 19.2).

По оценкам ряда ученых, примерно треть генов, кодирующих белки, также производят мусорную РНК на основе своей антисмысловой цепи. Однако антисмысловые молекулы обычно вырабатываются в меньших объемах, чем смысловая РНК: зачастую их не более 10% от ее общего количества 7. Иногда антисмысловая область — просто короткая внутренняя секция гена. Иногда смысловая и антисмысловая области могут начинаться и кончаться в разных местах, так что они хоть и перекрываются, но и имеют свои уникальные участки. Иногда клеточная аппаратура, копирующая смысловую нить ДНК в смысловую РНК, врезается в аппаратуру, которая движется в противоположном направлении и создает антисмысловую РНК. Оба набора белков сваливаются с ДНК, и обе строящиеся молекулы РНК оказываются заброшенными. Существуют даже антисмысловые нити для некоторых длинных некодирующих РНК.

Рис. 19.2.В некоторых частях генома обе цепочки ДНК могут копироваться в РНК — при их считывании в противоположных направлениях. Нити, кодирующие белковые последовательности, называются смысловыми. Нити, не кодирующие белковые последовательности, называются антисмысловыми. Молекула антисмысловой РНК может соединяться с молекулой смысловой РНК, влияя на ее функционирование. В данном примере она ингибирует экспрессию белка, синтезируемого на основе матрицы смысловой информационной РНК.

Связывание антисмысловой РНК с ее смысловым РНК-партнером может приводить к весьма разнообразным последствиям. На рис. 19.2 показан случай, когда это связывание мешает трансляции смысловой информационной РНК в белок. Возможны и ситуации, при которых такое связывание стабилизирует информационную РНК, в конечном счете приводя к повышению уровня экспрессии белка 8.

В рамках экспериментов с дюшенновской мышечной дистрофией, поначалу казавшихся столь перспективными, пациентам вводили антисмысловую молекулу, которая способна распознавать информационную РНК, кодирующую дистрофин, и соединяться с ней. Антисмысловую молекулу химически модифицировали, чтобы в организме она не распадалась слишком быстро. Соединяясь с информационной РНК, кодирующей дистрофин, она не позволяла сплайсинговой аппаратуре клетки осуществлять нормальное связывание. Это, в свою очередь, приводило к изменениям в сплайсинге данной информационной РНК. Ее кодирующие участки соединялись иначе, нежели при нормальном сплайсинге. В итоге удавалось избавиться от участка, который вызывал основные проблемы при выработке мутантного белка.

Да, те эксперименты с дюшенновской мышечной дистрофией в конце концов провалились, но это отнюдь не бросает тень на всю сферу применения антисмысловых компонентов. Тут все-таки удалось добиться кое-каких успехов. Так, в 1998 году одно антисмысловое лекарство лицензировали для лечения больных с нарушениями иммунной системы, которым угрожает потеря зрения из-за вирусной инфекции сетчатки [76] Речь идет о цитомегаловирусе (ЦМВ). . Антисмысловая молекула соединялась с одним из вирусных генов, тем самым препятствуя размножению вируса 9. Лекарство оказалось эффективным. Возникает два вопроса. Во-первых, почему оно так хорошо действовало? А во-вторых, раз уж оно так хорошо действовало, почему производитель в 2004 году прекратил его продажу?

Оба ответа довольно прямолинейны. Лекарство хорошо действовало, поскольку его посредством инъекции вводили непосредственно в глаз. Проблемы, что его захватит печень, попросту не существовало. Оно таргетировало вирус, к тому же в пределах одной довольно-таки самодостаточной части тела, что снижало риск широкомасштабных взаимодействий вводимого препарата с генами человека.

Но почему же производитель в 2004 году прекратил продажу этого чудодейственного средства? Препарат разработали для людей с чрезвычайно ослабленным иммунитетом. У подавляющей части таких людей СПИД. Между тем к 2004 году на рынке появились лекарства, неплохо позволяющие держать в узде ВИЧ, тот самый вирус, который и является причиной СПИДа. Состояние иммунной системы пациентов, принимавших эти лекарства, значительно улучшилось, и больные просто перестали подхватывать вирусные инфекции сетчатки.

Более недавние события показали, что использование антисмысловой мусорной ДНК в лечебных целях все-таки имеет кое-какие перспективы. Есть серьезное заболевание с длинным названием — наследственная гиперхолестеринемия. По оценкам медиков, в одной только Великобритании сейчас около 120 тысяч больных этим недугом, хотя у многих из них, вероятно, он не выявлен. Генетическая мутация мешает им управляться с «плохим холестерином» должным образом. В результате от трети до половины таких больных примерно к 55 годам получают (или получат) серьезное заболевание коронарной артерии 10.

Стандартные лекарства, уменьшающие содержание липидов в организме (такие средства называются статинами), сегодня неплохо себя зарекомендовали — эти препараты существенно снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Чаще всего они приносят пользу тем, кто обладает лишь одной мутантной копией определенного гена, но при этом другая его копия остается нормальной. Однако статины оказываются неэффективными для лечения многих острых случаев, особенно если у больного обе копии определенного гена мутантные. Такие больные часто вынуждены один или два раза в неделю проходить плазмаферез — процедуру, в ходе которой кровь пациента пропускается через специальный аппарат и опасный холестерин из нее удаляется.

Если вы хотите, чтобы ванна не переполнялась, у вас есть два выхода. Или просто предоставьте воде вытекать в сливное отверстие, или прекратите добавлять новую воду, завернув краны.

Компания Isis создала антисмысловую молекулу, таргетирующую первичный белок липопротеинов низкой плотности — так называемого «плохого» холестерина [77] Таргетируемый белок именуется аполипопротеином B100. . Такое лечение наследственной гиперхолестеринемии при помощи антисмыслового препарата работает по принципу «закручивания кранов». Антисмысловая молекула лекарства связывается с информационной РНК, кодирующей белок «плохого» холестерина, и подавляет ее активность, в результате чего понижается экспрессия «плохого» холестерина и общий уровень его синтеза. Лицензию на этот препарат Isis продала более крупной компании, Genzyme , в рамках сделки стоимостью в сотни миллионов долларов.