Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало лицензию на использование данного лекарственного средства [78] Название этого лекарства — мипомерсен (Mipomersen). У него есть и другое название — кинамро (Kynamro). , но лишь применительно к больным, страдающим наиболее острой формой наследственной гиперхолестеринемии. Почему препарат так хорошо себя проявил, что даже сумел попасть на рынок (хотя стоимость лечения им одного пациента составляет, между прочим, более 170 тысяч долларов в год 11)? Одна из причин — в том, что ген, который он таргетирует, экспрессируется в... да, вы угадали: в печени. Однако и тут не обошлось без неувязок. Сообщалось, что использование препарата иногда приводит к гепатотоксическим эффектам (то есть он оказывается токсичным для печени). Все то же Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США потребовало от компании Sanofi (купившей Genzyme) обязательного мониторинга функционирования печени у всех пациентов, получающих такое лечение 12. Европейское медицинское агентство и вовсе отказалось лицензировать этот препарат 13.

Сотни миллионов долларов, которые компания Isis получила от Genzyme за свою методику терапии с помощью антисмыслового препарата, составляют немалую сумму. Но имейте в виду: на то, чтобы пройти путь от исходных исследований к выводу лекарства на рынок, ушло больше 20 лет, и весь процесс обошелся в три с лишним миллиарда долларов 14. Такие колоссальные инвестиции трудновато окупить.

Конечно же, невольно ожидаешь, что пионерские лекарства, особенно те, где используется сравнительно мало испытанный тип молекул, как раз и потребуют для своей разработки много времени и денег. Всегда есть надежда, что последующие проекты будут осуществляться быстрее и проще. Сейчас неуклонно множатся клинические испытания методик лечения, основанных на мусорной ДНК. Существует малая РНК человека, которую один вирус втягивает в свое черное дело, заставляя ее помогать ему заражать клетки. Мусор пытаются побороть с помощью мусора: сейчас проходит уже вторую стадию клинических испытаний антисмысловое лекарство, таргетирующее эту малую РНК 15.

Но вот что странно. В 2006 году фармацевтический гигант Merck более чем за миллиард долларов приобрел компанию, которая занималась созданием лечебных средств на основе малых РНК. А в 2014 году Merck сбыл ее с рук, причем по гораздо более низкой цене 16. Еще одна компания, Roche , прекратила собственные исследования в этом направлении еще в 2010 году.

С недавних пор наблюдается мощный всплеск инвестиций в биотехнологические компании, занимающиеся малыми РНК. К примеру, RaNA Therapeutics (которая, как полагают специалисты, как раз сейчас разрабатывает лекарства, основанные на РНК и призванные воспрепятствовать взаимодействию длинных некодирующих РНК с клеточной эпигенетической аппаратурой) в 2012 году собрала свыше 20 миллионов долларов 17. Dicerna , создающая малые РНК для борьбы с некоторыми редкими заболеваниями и ранними признаками рака, сумела в 2014 году добыть 90 миллионов долларов 18. Это уже третий транш, который она получила, хотя и не дошла пока до клинических испытаний 19.

И все-таки тут есть одна странность. Вот прямо сейчас, когда я пишу эту главу (весной 2014 года), новостная рассылка принесла мне сообщение о том, что компания Novartis решила серьезно снизить темпы своих исследований в данной области 20. Фармацевтический гигант ссылается главным образом на проблемы с выяснением того, как доставлять малые РНК в нужные ткани. Собственно, это вообще главная трудность, с которой сталкиваются при создании таких методов лечения. Пока что-то не видно никаких революционных открытий, которые помогли бы справиться с этой проблемой.

Наверное, когда-нибудь наука сумеет интерпретировать все возможные эпигенетические модификации генома и точно предсказать их последствия для генетической экспрессии. Мы научимся улавливать углеродные выбросы и придумаем, как основать колонии на Марсе. Туберкулез станет туманным воспоминанием, и все мы будем отлично понимать, что такое бозон Хиггса. Но вот что касается того, сумеем ли мы разгадать, почему среди инвесторов надежда так часто одерживает верх над опытом... Ладно вам. Будем реалистами.

Мы близимся к концу блужданий по темным закоулкам нашего генома. Внимательный читатель может заметить, что мы пока не рассмотрели тайну одного из заболеваний человека, впервые упомянутых еще в начале книги. Эта болезнь носит довольно неуклюжее название — плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия (ПЛЛМД). При этом недуге постепенно тают мышцы лица, плеч и предплечий.

Болезнь возникает, когда будущий пациент наследует меньшее, чем нужно, количество повторов определенной нуклеотидной последовательности водной из копий хромосомы 4. Мутацию выявили еще несколько лет назад, но до самого последнего времени оставалось совершенно непонятным, почему она вызывает заболевание. Ведь рядом с этим генетическим дефектом, похоже, попросту нет никакого гена, кодирующего белки.

Но мы наконец-то обрели понимание того, каким образом возникают симптомы болезни. История впечатляющая. Она сводит воедино многие темы, с которыми мы уже встречались. Сейчас вы увидите, как ДНК, эпигенетика, генетические реликты и аномальный процессинг РНК осуществляют неслыханный патологический заговор 1.

Небольшое напоминание. На каждой из нормальных копий хромосомы 4 указанная последовательность повторяется от 11 до 100 раз. Длина последовательности — чуть больше 3 тысяч пар нуклеотидных оснований. У больных ПЛЛМД число повторов меньше: на одной из копий хромосомы 4 у них встречается от одной до 10 таких последовательностей, расположенных подряд.

Здесь-то мы и сталкиваемся с первой сложностью. Есть люди, у которых число копий данного элемента ДНК составляет 10 или меньше, но при этом у них нет ПЛЛМД. Мышцы у них пребывают в совершенно здоровом состоянии. Малое количество повторов вызывает проблемы, лишь если оно наблюдается на копии хромосомы 4 и лишь если эта копия обладает особым свойством.

Чтобы осознать важность этого особого свойства, не помешает подробнее взглянуть на состав повторяющихся элементов. Оказывается, все они содержат некий ретроген [79] В данном случае — DUX4. . Ретроген — одна из форм мусорной ДНК. Он возникает, когда информационная РНК нормального гена клетки копируется обратно в ДНК и снова встраивается в геном. Во многом это напоминает процесс, показанный на рис. 4.1. Он происходил еще давным-давно, в нашем эволюционном прошлом.