Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

Ожирение является одной из самых больших проблем здравоохранения в мире, способствуя повышению риска развития многих хронических заболеваний: гипертонии, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и других сопутствующих заболеваний. ИМТ( индекс массы тела) [14] ИМТ (индекс массы тела) – вычисляется по формуле: вес (кг) делится на рост (м) в квадрате. ИМТ 18,5–24,9 – нормальная масса тела; ИМТ 25–29,9 соответствует избыточной массе тела (риски сопутствующих заболеваний обычно не повышены); ИМТ 30–34,9 – 1-я степень ожирения (риски сопутствующих заболеваний повышены); ИМТ 35–39,9 – 2-я степень ожирения (риски сопутствующих заболеваний повышаются сильнее); ИМТ больше 40 – 3-я (морбидная, угрожающая жизни) степень ожирения, связанная с большим повышением рисков сопутствующих заболеваний). взрослого населения увеличился с 21,7 кг/м 2в 1975 г. до 24,2 кг/м 2в 2014 г. у мужчин и с 22,1 кг/м 2в 1975 г. до 24,4 кг/м 2в 2014 г. у женщин. Если эта тенденция будет продолжаться, то к 2025 г. распространенность ожирения в мире достигнет 18 % среди мужчин и превысит 21 % среди женщин, как утверждает исследователь Сингх (2015). На самом деле широко признается, что ожирение является результатом энергетического дисбаланса, когда потребление энергии превышает затраты энергии. С эволюционной точки зрения эта нынешняя пандемия [15] Пандемия – эпидемия в глобальном масштабе. ожирения является результатом более сидячего образа жизни наряду с все повышающейся доступностью калорийной пищи.

Тем не менее существуют индивидуальные генетические отличия, которые объясняют наблюдаемые различия в предрасположенности к увеличению веса. За последние два десятилетия исследования выявили несколько генов, являющихся причиной различных моногенных форм ожирения. Мутации, обнаруженные в генах LEP, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, SIM1, BDNF и NTRK2, составляют около 10 % моногенных случаев с ранним появлением ожирения. Также существуют полигенные формы ожирения, которые связаны с десятками полиморфизмов генов.

Однако трудно объяснить быстрое распространение ожирения во всем мире исходя только из генетических особенностей, поскольку геномы не могут изменяться радикально при помощи мутаций в течение нескольких поколениях. Кроме того, с эволюционной точки зрения возникают важные вопросы:

• почему или как естественный отбор благоприятствовал распространению генов, повышающих риск развития ожирения;

• если существовал естественный отбор, то как развивалась эта предрасположенность к ожирению?

Исходя из того, что не только генетикой единой люди склонны набирать лишний вес, а есть еще несколько факторов, влияющих на этот процесс, мы разберем основные.

Рис. 17. Различные факторы, влияющие на фенотип ожирения, и их возможное влияние на сопутствующие ожирению заболевания

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов под влиянием факторов внешней среды. В контексте ожирения питание, по-видимому, является наиболее влиятельным фактором, который может непосредственно вызывать эпигенетические изменения, тем самым влияя на массу тела.

НАУЧНО

Несколько исследований показали, что питание родителей и ребенка в раннем возрасте изменяют экспрессию генов. Это позволяет предположить, что эпигенетические факторы могут способствовать изменению родительских гамет (половых клеток) и программированию пренатального (когда ребенок находится в утробе матери) и раннего постнатального (новорожденный ребенок) развития, которые могут влиять на склонность к ожирению у этого ребенка, когда он повзрослеет и на протяжении всей жизни. Об этом говорил в своем исследовании Ван Дийк (2015).

Эпигенетика – возможный механизм, который мог бы объяснить наследуемость пандемии ожирения, вызванную не только генетическими предрасположенностями.

Напомним пример мышей агути, приведенный ранее в первой главе. Аллель Agouti yellow (Avy) отвечает за цвет шерсти мышей. Интересно, что, несмотря на широкую вариацию цвета шерсти, все зависит от одного и того же гена. Было обнаружено, что различная экспрессия гена Avy, обусловленная метилированием ДНК на ранних стадиях развития, ответственна за изменение цвета шерсти. Когда ген Avy метилируется, он переключается в положение off («выкл.»), у мыши будет коричневый мех, и она будет здорова. Если ген не метилирован, он экспрессируется, или включается (положение on – «вкл.»), и у такой мыши шерсть будет желтого цвета, также у нее будут проблемы со здоровьем, например ожирение, диабет, рак. Спектры широкого диапазона окраски шерсти у мышей агути – от полного желтого до коричневого – являются результатом различной степени метилирования гена Avy. Этот пример показывает, как эпигенетические модификации меняют экспрессию генов (не меняя сам ген), которая приводит к фенотипическим изменениям (изменению внешнего вида и здоровья).

Исследований эпигенетических факторов в области ожирения достаточно много. Сообщалось о значительной связи локусов метилирования и признаков, связанных с ожирением (работы Дика и др., 2014, Аслибекяна и др., 2015; Демерата и др., 2015). Недавно было обнаружено, что несколько связанных с ожирением SNP (однонуклеотидных полиморфизмов), приводящих к изменениям в метилировании ДНК, вероятно, оказывают значительное влияние на аллельные генотипы риска ожирения, как у взрослых (Янг и др., 2012; Войсин и др., 2015; Волков и др.,2016), так и у детей (Ванг и др., 2015).

Например, было показано, что уровень метилирования лейкоцитов у мужчин с ожирением может отражать эпигенетическую регуляцию двух важных регуляторных генов аппетита – NPY и POMC (Крузерас и др., 2013). Авторы предполагают, что изменение уровня метилирования этих генов может быть связано с процессом рецидивов (возврата) веса после диеты. Было также показано, что различие в метилировании в гене POMC было сильно связано с ИМТ (Кюхнен и др., 2016).

Еще одним важным аспектом изучения метилирования ДНК в условиях ожирения является тип анализируемых клеток или тканей. Несколько исследований были посвящены влиянию метилирования ДНК в адипоцитах (клетки, запасающие жир) и жировой ткани. Например, исследование показало, что особенности метилирования ДНК остаются стабильными во время дифференцировки адипоцитов (жировые клетки бывают разными по своей функции в организме), что может указывать на то, что они не играют решающей роли в регуляции экспрессии генов во время этого процесса (Ван ден Дунген и др., 2016).