Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Розенберг верил, что раз Т-лимфоциты способны распознать чужеродный белок на клетке, они смогут отличить и нормальную клетку от мутировавшей кузины.

Такой подход Розенбергу не особенно нравился. Он считал токсины и БЦЖ «широким» и «тупым» подходом, иммунной «Аве Марией [4] На жаргоне американского футбола «Аве Марией» называют отчаянную длинную передачу вперед в конце игры, когда команда проигрывает. », которая «имеет мало реальных интеллектуальных оснований». Он хотел сосредоточиться конкретно на борьбе с опухолевыми антигенами с помощью механизма, основанного на современном научном понимании Т-лимфоцитов.

Когда Розенберг начинал заниматься медициной, в учебниках по иммунологии даже не было слова «лимфоцит». Теперь же было известно, что они существуют в двух вариантах: B-лимфоциты, которые вырабатывают антитела, и Т-лимфоциты. Т-лимфоциты – это иммунные клетки, которые распознают незнакомые белки на клетках донорских органов, что приводит к отторжению органов и болезни «трансплантат против хозяина». Если Т-лимфоциты в состоянии отличить одного человека от другого, они уж точно смогут отличить здоровую собственную клетку от ее раковой мутировавшей «кузины».

Некоторые исследования на мышах показали, что Т-лимфоциты, возможно, могут распознавать антигены на раковых клетках, и Розенберг решил им поверить 23. А еще он доверял исследованиям, которые показали, что эти T-лимфоциты можно пересадить другой мыши, которой хирургически имплантировали ту же самую опухоль, и они убьют рак у обеих мышей.

Шесть лет тому назад Розенберг попытался повторить этот эксперимент в ветеранском госпитале Роксбери, использовав в качестве подопытных людей, а не мышей. Провал был ужасным. Но он все равно верил в этот принцип.

Розенберг считал, что у Д’Анджело были T-лимфоциты, которые распознали антигены его рака желудка, словно иммунная система получила некую прививку от рака. Они, похоже, не работали при пересадке другому пациенту, но, с другой стороны, у этих пациентов опухоли были разные, с разными антигенными «отпечатками». Но что, если он сможет вырастить T-лимфоциты, конкретно подобранные под опухоль пациента?

В Национальном онкологическом институте, относившемся к Национальным институтам здравоохранения, он с коллегами попытался сделать именно это, используя свиней 24. Работа была трудоемкой, вспоминал Розенберг: для процедуры требовалось «затащить их на операционный стол, дать анестезию, сделать интубацию, вскрыть – все как для любой операции в антисептических условиях». Хирурги помещали небольшие образцы опухолей, взятых у пациента-человека, в стенки кишечника этих свиней.

Розенберг хотел сотворить нечто вроде «прививки» от рака – научить Т-лимфоциты распознавать болезнь.

Через несколько недель у свиней развивалась иммунная реакция на чужеродные антигены человеческих раковых клеток, и они собирали клонированные армии T-лимфоцитов, миллиарды клеток, цель которых – распознавать эти опухолевые антигены и убивать опухоли. Затем команда Розенберга удаляла свинье селезенку и лимфатические узлы, ближайшие к имплантированной опухоли (в них концентрировались T-лимфоциты), относила их в лабораторию и собирала лимфоциты с помощью фильтров. Первым подопытным пациентом стала 24-летняя женщина из Пенсильвании 25с агрессивным раком, у которой не осталось других вариантов. Даже ампутация ноги не остановила распространения болезни.

Самое сложное в ситуации Розенберга было вырастить Т-лимфоциты, которые смогут идентифицировать конкретную опухоль пациента.

15 ноября 1977 года, получив одобрение комитета клинических исследований NCI, команда Розенберга ввела ей 5 см 3T-лимфоцитов, которые были выработаны в организме свиньи с имплантированной частью ее опухоли. Она выдержала тестовую дозу, так что ученые продолжили процедуру, введя пациентке примерно 5 миллиардов клеток за час. На этот раз у нее поднялась температура и началась крапивница, но вскоре состояние стабилизировалось. Команда надеялась, что эта реакция означает, что в организме началась иммунная реакция на рак, но, когда она вернулась через несколько недель, снимки КТ показали, что рак продолжает расти без ограничений. Лечение не помогло. Два года экспериментов закончились оглушительным провалом.

Пока в одной лаборатории NCI занимались свиньями, трое других ученых 26, тоже работавших в Национальном онкологическом институте 27, опубликовали статью, в которой описывался эксперимент с неожиданным исходом. Исследователи изучали рак человеческой крови и костного мозга – лейкемию. Они попытались вырастить культуры болезни в лаборатории, но, проверив баки, обнаружили, что вместо них случайно вырастили большую партию здоровых человеческих Т-лимфоцитов.

Последующие опыты показали, что счастливая случайность была вызвана химическим сигналом, или цитокином, который вырабатывают иммунные клетки. Цитокин, похоже, служил для Т-лимфоцитов сывороткой роста, так что они назвали его «фактором роста Т-лимфоцитов»; в конечном итоге цитокин прославился под названием интерлейкин-2, или ИЛ-2 28. Для ученого, работающего над T-лимфоцитами, интерлейкин-2 оказался настоящим подарком.

Если опухолевые клетки действительно имеют антигены, которые может распознать человеческий T-лимфоцит, этот лимфоцит должен уметь их убивать – точно так же, как любые другие больные или чужеродные клетки. Но что-то мешало этому процессу. В лаборатории Розенберга не знали, что это, да и никто не знал, но ученым было интересно, не смогут ли они преодолеть это сопротивление, обрушив на опухоль цунами из Т-лимфоцитов.

В организме человека 300 миллиардов Т-лимфоцитов, каждый из которых настроен на узнавание определенных сочетаний антигенов.

У всех нас в организме циркулирует примерно 300 миллиардов Т-лимфоцитов, каждый из которых носит с собой «лотерейный билет», настроенный на узнавание определенных сочетаний антигенов. Эта цифра может показаться невероятно огромной, но не забывайте, что активируются только те Т-лимфоциты, которые распознают антигенный «отпечаток» зараженной или больной клетки, а иммунная система никак не может предсказать, каким именно будет этот антиген. Так что эти 300 миллиардов сочетаний должны учитывать все возможные антигены, которые может натравить на нас природа, – и, возможно, даже сочетаться с ними. Это означает, что в антигенной лотерее из всех 300 миллиардов Т-лимфоцитов лишь в лучшем случае у нескольких десятков есть «выигрышный билет» – рецепторы, которые распознают именно тот антиген, который попадет в организм.

Но что, если попробовать повысить шанс на выигрыш, увеличив количество Т-лимфоцитов? Уж хотя бы среди 300 миллиардов Т-клеток найдется та, которая выиграла в «лотерею» и может распознать антиген опухоли. В идеале ученый должен узнать, какой именно лимфоцит правильный, сделать миллиард копий с помощью «катализатора» – интерлейкина-2 – и ввести их обратно пациенту. По крайней мере, если ему удастся заставить все 300 миллиардов Т-лимфоцитов размножаться, он получит больше версий всех возможных комбинаций – в том числе и тех, которые распознают опухолевый антиген. Вместо двенадцати выигрышных билетов у вас будет двенадцать миллионов.