Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

31. Dunn et al., «The Three Es of Cancer Immunoediting».

32. Daniel S. Chen, Ira Mellman, «Oncology Meets Immunology: The Cancer-immunity Cycle», Immunity, volume 39, issue 1: July 25, 2013, 1-10.

3 3. MDX-101 был разработан в трансгенных мышах командой ученых Mederex, которую возглавлял Алан Корман.

34. Антитело к CTLA-4 (MDX-0I0) – это человеческое иммуноглобулиновое антитело, полученное из трансгенных мышей с человеческими генами. Это антитело привязывается к CTLA-4, экспрессируемому на поверхности человеческих T-лимфоцитов, и не дает CTLA-4 связываться со своим лигандом (молекулами B, экспрессируемым на антигенпредставляющих клетках).

35. «Перед клиническим применением MDX-0I0, антитело к CTLA-4, прошло всестороннюю проверку на макаках и не вызвало никакой заметной клинической или патологической токсичности при повторных внутривенных дозах от 3 мг/кг до 30 мг/кг в исследованиях острой и хронической токсикологии (неопубликованные данные из Mederex)». Giao Q. Phan et al., «Cancer Regression and Autoimmunity Induced by Cytotoxic T Lymphocyte– Associated Antigen 4 Blockade in Patients with Metastatic Melanoma», Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003, 100: 8372–8377, doi:l0.l073/pnas.l533209l00, http://www.pnas.org/ content/ i00/i4/8372.full.

36. Phan et al., «Cancer Regression and Autoimmunity».

37. «Всем этим пациентам была сделана операция по удалению первичных опухолей, почти половина пробовала химиотерапию, и почти 80 % этих пациентов уже проходили какую-либо форму иммунотерапии, в том числе IFNa (пациенты 2, 5–8, 10, 12 и 13), малые дозы ИЛ-2 (пациенты 2, 5 и 13), большие дозы ИЛ-2 (пациенты 4, 7 и 8), цельноклеточные вакцины от меланомы (пациенты 1, 2 и 6), вакцину с пептидом NY-ESO-1 (пациенты 4 и 5) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (пациент 9»). Ibid.

38. Самая драматичная история – о женщине, которая едва прошла проверку на пригодность к участию в исследовании. Опухоли у нее привели к коллапсу одного легкого и заполнили печень, и все предыдущие попытки остановить болезнь ни к чему не привели. После единственной небольшой тестовой дозы антитела к CTLA-4 началась стремительная ремиссия, и к тому времени, как она покинула исследование, у нее не было никаких признаков заболевания, все опухоли исчезли. Эта полная реакция оказалась еще и надежной, через пятнадцать лет у этой пациентки по-прежнему нет рака. Доктор Антони Рибас был ведущим клиницистом этого революционного клинического испытания, и он считается признанным лидером в успешном продвижении антител к CTLA-4.

39. Phan et al., «Cancer Regression and Autoimmunity».

40. Лишь четырнадцати пациентам удалось завершить обе стадии испытания.

41. – Мы проверили [лекарство] на многих опухолях в мышах и в конце концов поняли, что лучше всего реагируют опухоли, у которых много мутаций и, соответственно, много неоантигенов, – говорит Эллисон. – А вот те, у которых мутаций меньше, реагируют не так.

42. Она зарождается на коже – части тела, наиболее уязвимой для ультрафиолетового излучения солнца и других внешних канцерогенов, поэтому в ее опухолях много мутаций.

43. Этих небольших мутационных изменений часто оказывалось достаточно, чтобы меланоме «повезло», и она спаслась от противораковых средств, которые против нее использовали. Одно лекарство срабатывало и уничтожало большинство раковых клеток, но остальные клетки продолжали мутировать, и если одна из этих мутаций оказывалась резистентной к лекарству, то эта клетка выживала и продолжала делиться. Новый, получивший иммунитет к лекарству рак возвращался с прежней силой, и процесс начинался сначала с другой, менее эффективной терапией. Пациенты, которых записывали на клиническое испытание экспериментального средства, уже перепробовали все доступные методы лечения, и меланома победила их все.

44. Он видел облегчение той удачливой доли пациентов с метастатической меланомой, которым помогала химиотерапия, после чего всего через несколько месяцев рак снова возвращался – мутировавший и сильнее, чем когда-либо.

45. Одна из причин состоит в том, что, как бы невероятно это ни звучало, он пришел в отрасль еще подростком, и его наставниками были гиганты иммунотерапевтической отрасли. Другая – он постоянно работает, с этой привычкой он вырос. Его отец был тимстером и по вечерам преподавал в общественных колледжах Нью-Йорка, а мать каким-то образом выжила, работая учительницей в нью-йоркской начальной школе. (Трудолюбие – распространенная черта любых хороших врачей, но именно среди онкологов-иммунологов она почему-то встречается буквально у каждого; многие из них вступают в брак с партнерами по лаборатории или другими онкологами-иммунологами, чтобы им не приходилось говорить о чем-либо менее важном или интересном. Другие же, вроде Стива Розенберга в NCI, похоже, живут на обжаренном кофе и считают лабораторию настоящим домом.)

Эти свойства объединились, когда Волчок еще учился в средней школе и пошел на лето работать в иммунологическую лабораторию Корнеллского университета, работая непосредственно с пациентами и вакцинами. Более непосредственного знакомства с отраслью представить трудно – но на следующий год он поступил в колледж и познакомился с Ллойдом Олдом. Олд заметил интерес и потенциал вундеркинда и в 1984 году познакомил его с Аланом Хаутоном, недавно возглавившим иммунологический отдел в знаменитом Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга. Иммунология рака не была очевидным выбором для мальчишки со Стейтен-Айленда, который расплачивался по студенческому займу, чтобы стать врачом, – были и более легкие способы заработать себе на жизнь. Но Волчок пылкий, участливый и интеллектуально увлеченный человек. Как и его друг Дэн Чен на Западном побережье, он не видел для себя ничего более интересного, чем получить наряду с медицинским образованием кандидатскую степень и донести лабораторную работу до реальных людей, которые в ней нуждаются.

Его поддерживали Олд и Хаутон, так что при желании он легко мог пойти по этому пути, и Джедд Волчок снова, по его словам, поднял руку, когда его спросили. Тем летом он помогал с первой стадией клинических испытаний антитела, воздействовашего на меланому, проводил ночи в лаборатории, а дни – с пациентами, жил на пересечении науки и медицины с живыми доказательствами – его «единичными» положительными реакциями. Иммунная онкология реально работала. Все идеально сошлось, и его жизненный путь определился уже в девятнадцать лет. И, хотя и трудно представить историю прихода в отрасль раковой иммунологии, в которой фигурировали бы более громкие имена, больше десяти лет спустя он вместе с Джимом Эллисоном приступил к работе над клиническим испытанием, которое изменило все.

46. Иммунная онкология не была самым безопасным карьерным путем, особенно если у вас было образование и послужной список, позволяющие работать где угодно, в том числе и над терапиями, которые реально показывали прогресс. Вот почему он знал Дэна Чена – по сути, как он мог не знать другого доктора медицины и кандидата наук из поколения X, специализирующегося на меланоме и посвятившего карьеру борьбе с ней с помощью иммунологии? Подобные люди – Пардолл, Ходи, Баттерфилд, Хоос – были редкостью среди онкологов, занимавшихся химиотерапией. Это был нормальный способ – изучение разных подходов борьбы с опухолью с помощью лекарств вместо того чтобы искать способ заставить иммунную систему выполнять свою работу. Это не та интеллектуальная позиция, которую можно было бы ожидать от перспективного молодого парня со Стейтен-Айленда с десятилетиями обучения, подготовки и студенческих займов за плечами.